CAPÍTULO 6. ASPECTOS PRÁCTICOS EN EL MANEJO DE LAS NEOPLASIAS MIELOPROLIFERATIVAS CRÓNICAS. – MANUAL DE RECOMENDACIONES EN NEOPLASIAS MIELOPROLIFERATIVAS CRÓNICAS

CAPÍTULO 6.
ASPECTOS PRÁCTICOS EN EL MANEJO DE LAS NEOPLASIAS MIELOPROLIFERATIVAS CRÓNICAS.

Autores: Dr. Eduardo Arellano Rodrigo, Hospital Clínic, Barcelona; Dra. Laura Fox,Hospital Universitari Vall d’Hebron, Barcelona; Dra. Ana Kerguelen Fuentes, Hospital Universitario La Paz, Madrid; Dra. Edelmira Martí Sáez, Hospital Universitario Costa del Sol, Málaga; Dr. Rodrigo Ortega Pérez, Hospital Universitario QuironSalud Madrid y Hospital Universitario Ramón y Cajal, Madrid; Dr. José Mª Raya Sánchez, Hospital Universitario de Canarias, Santa Cruz de Tenerife

6.1. CONTROL DE LOS FRCV

Para determinar los objetivos de tratamiento de los diferentes FRCV para la prevención de trombosis es muy importante estratificar el riesgo cardiovascular de los pacientes de forma precisa. Para ello se aconseja seguir las recomendaciones de la Sociedad Europea de Cardiología que estratifica el riesgo cardiovascular en tres grupos: bajo-moderado, alto o muy alto (Tabla 6.1).

Tabla 6.1. Estratiﬁcación del riesgo cardiovascular en la población general en función de la probabilidad de padecer evento cardiovascular fatal/no fatal a 10 años
	<50 años	50-69 años	≥70 años
Riesgo bajo a moderado: por norma general no se recomienda el tratamiento de los factores de riesgo	<2,5%	<5%	<7,5%
Riesgo alto: se debe considerar el tratamiento de los factores de riesgo	2,5-7,5%	5-10%	<7,5-15%
Riesgo muy alto: se recomienda el tratamiento de los factores de riesgo	≥7,5%	≥10%	≥15%

Algunos pacientes presentan ciertas patologías que condicionan un riesgo cardiovascular “per se”. En estos casos, no es necesario aplicar las escalas SCORE2/SCORE2-OP y deben ser manejados en función del grupo de riesgo al que pertenecen según la tabla 6.2. En resumen:

Se consideran de muy alto riesgo los pacientes que presentan cualquiera de las siguientes condiciones:

ERC grave,
diabéticos con daño de órgano diana grave,
pacientes con enfermedad ateroesclerótica establecida (historia previa de trombosis arterial).

Se consideran de alto riesgo los pacientes que presentan cualquiera de las siguientes condiciones:

HF asociada a cifras de colesterol extremadamente altas,
ERC moderada,
resto de pacientes diabéticos (excepto DM de menos de 10 años de evolución, sin otros FRCV ni DOD).

En el resto de pacientes, se recomienda el uso de los modelos de la Sociedad Europea de Cardiología para el cálculo del riesgo de evento cardiovascular (fatal y no fatal) a 10 años en la población general (Figura 6.1). El SCORE2 se aplica a individuos con edad comprendida entre los 40 y los 69 años y el SCORE2-OP (“older persons”) en caso de edad > 70 años. Para el cálculo del riesgo cardiovascular en población española se puede acceder al sitio web de la ESC (https://www.heartscore.org) o descargar la app gratuita para móvil de la ESC (ESC CVD risk), en ambos casos seleccionando población europea de bajo riesgo. Alternativamente se pueden utilizar las tablas que se muestran en la figura 6.1. Las variables que se consideran son: edad, sexo, tabaquismo, presión arterial sistólica y colesterol no HDL. Estas escalas permiten estratificar la población general según el riesgo cardiovascular en tres grupos: bajo-moderado, alto o muy alto. En la tabla 6.1 se muestra la estratificación del riesgo cardiovascular según la estimación obtenida a partir de la escala SCORE2/SCORE-OP y la edad, así como la indicación de tratamiento farmacológico de los FRCV para la prevención primaria de trombosis.

Tabla 6.2. Enfermedades que condicionan un riesgo CV per se
Pacientes con DM tipo II
Los pacientes con DM1 mayores de 40 años también se pueden clasiﬁcar según estos criterios.	Pacientes con DM bien controlada de corta duración (p. ej., <10 años) sin evidencia de DOD ni otros factores de riesgo de EA.	Riesgo moderado
	Pacientes con DM sin EA o DOD grave que no cumplan los criterios de factores de riesgo moderado.	Riesgo alto
	Pacientes diabéticos con EA establecida y/o DOD grave: – TFGe <45 ml/min/1,73 m² independientemente de la albuminuria. – TFGe 45-59 ml/min/1,73 m² y microalbuminuria (cociente albúmina/creatinina 30-300 mg/g). – Proteinuria (cociente albúmina/ creatinina>300 mg/g). – Presencia de enfermedad microvascular en al menos 3 localizaciones (p. ej., microalbuminuria y retinopatía más neuropatía).	Riesgo muy alto
Pacientes con ERC
En este apartado estratiﬁcamos a pacientes con ERC aislada (sin DM ni EA).	ERC moderada (TFGe 30-40 ml/min/1,73 m² y cociente albúmina/creatinina <30 o TFGe 45-59 ml/min/1,73m² y cociente albúmina/creatinina 30-300 o TFGe > 60 ml/min/1,73 m² y cociente albúmina/ creatinina > 300.	Riesgo alto
	ERC grave (TFGe<30 ml/min/1,73 m² o TFGe 30-44 ml/min/1,73 m² y cociente albúmina/creatinina>30).	Riesgo muy alto
Pacientes con HF
Asociada con cifras de colesterol extremadamente altas.		Riesgo alto
Pacientes con EA establecida
EA documentada por clínica o técnicas de imagen inequívocas. La EA documentada por clínica incluye anteriores IAM, SCA, revascularización coronaria y otros procedimientos de revascularización arterial, ictus y AIT, aneurisma aórtico y EAP. La EA documentada inequívocamente en pruebas de imagen incluye placas en la angiografía o la ecografía carotídea o en la angio-TC.		Riesgo muy alto
AIT: accidente isquémico transitorio; angio-TC: angiografía por tomografía computarizada; CV: cardiovascular; DM: diabetes mellitus; DOD: daño a órgano diana; EA: enfermedad ateroesclerótica; ECV: enfermedad cardiovascular; ERC: enfermedad renal crónica; HF: hipercolesterolemia familiar; IAM: infarto agudo de miocardio; TC: tomografía computarizada; TFGe: tasa de ﬁltrado glomerular estimada.

Figura 6.1.A Tablas para el cálculo del riesgo cardiovascular en población europea de bajo riesgo (Bélgica, Dinamarca, España, Francia, Holanda, Noruega, Reino Unido, Suiza).
A: personas < 70 años (SCORE2)

Figura 6.1.B Tablas para el cálculo del riesgo cardiovascular en población europea de bajo riesgo (Bélgica, Dinamarca, España, Francia, Holanda, Noruega, Reino Unido, Suiza).
B: personas ≥ 70 años (SCORE2-OP)

Tratamiento de los FRCV
Las guías clínicas de la ESC recomiendan tratar los FRCV en todos los pacientes de muy alto riesgo cardiovascular, considerar su tratamiento en los pacientes de alto riesgo y no indican su tratamiento en los pacientes con riesgo bajo-moderado. A continuación, se resume las recomendaciones específicas sobre el tratamiento de los distintos FRCV:

Colesterol: en pacientes de muy alto riesgo el objetivo con respecto a las cifras de colesterol LDL debería ser conseguir una reducción ≥ 50% respecto a las cifras basales alcanzando una concentración final idealmente inferior a 55 mg/l (o al menos inferior a 70 mg/dL). Para ello se pueden utilizar estatinas de alta intensidad como rosuvastatina o atorvastatina y, en ocasiones, se precisará la combinación con ezetimiba. Si es necesario intensificar el tratamiento hipolipemiante (ácido bempedoico, inclisirán o inhibidores de PCSK-9) se recomienda derivar a un especialista. En pacientes de alto riesgo y/o de muy alto riesgo mayores de 70 años conseguir cifras de cLDL inferior a 70 mg/dL sería suficiente.
Hipertensión arterial: Se recomienda iniciar tratamiento farmacológico si hipertensión de grado 1 (TAS 140-159 y/o TAD 90-99 mmHg). Generalmente, suele indicarse un IECA o ARA-II con un bloqueante de los canales de calcio o un diurético tiazídico, pero lo mejor es derivar a su médico de primaria. Se debe perseguir alcanzar una tensión arterial sistólica 120/129 mmHg, salvo en pacientes ancianos.
DM: el objetivo de Hb glicosilada (HbA1c) es mantenerla inferior al 7%. Se puede aceptar un objetivo más laxo en pacientes frágiles, con una expectativa de vida corta o con historia de diabetes de larga evolución. En caso de presentar enfermedad cardiovascular concomitante, situación muy frecuente en este subgrupo de pacientes, se recomienda la implementación de fármacos con evidencia contrastada en la reducción de eventos cardiovasculares, como son los inhibidores del cotransportador sodio-glucosa tipo 2, conocidos como “ISGLT2” (empaglifozina, dapaglifozina) o los análogos de GLP-1 (semaglutida, liraglutida). De nuevo, es recomendable el control de este factor de riesgo desde la Atención Primaria.
Aplicación del cálculo de riesgo cardiovascular en las NMP
El tratamiento de los FRCV en pacientes con NMP debe seguir las mismas directrices que en población general. No existen estudios que hayan evaluado la utilidad de implementar las escalas de riesgo cardiovascular para decidir sobre el tratamiento específico de la NMP. Tampoco existen recomendaciones de expertos al respecto. No obstante, el cálculo del riesgo cardiovascular puede ser de utilidad en la decisión de administrar profilaxis primaria de trombosis con AAS o tratamiento citorreductor en casos seleccionados. Así, en pacientes de bajo riesgo según la estratificación de riesgo trombótico específica de su NMP, podría considerarse la indicación de tratamiento citorreductor o la profilaxis primaria con AAS si el riesgo cardiovascular es alto/muy alto (este aspecto es especialmente aplicable a pacientes con ERC grave, diabéticos con daño de órgano diana o pacientes con lesión ateroesclerótica establecida documentada inequívocamente en pruebas de imagen).

6.2. TROMBOSIS EN NMP

Las complicaciones trombóticas mayores representan un importante problema clínico de las NMP debido a su elevada morbi-mortalidad asociada. La trombosis arterial comprende el 60-70% de los casos. La historia de trombosis comporta una estratificación de alto riesgo trombótico y determina el inicio o la optimización del tratamiento citorreductor, así como el uso de terapia antiplaquetaria o anticoagulante como profilaxis secundaria. A pesar de ello, hasta el 20-30% de los pacientes sufre una recurrencia trombótica, generalmente en el mismo territorio vascular inicial.

6.2.1. Trombosis arterial

Los eventos trombóticos arteriales son la principal causa de morbilidad y mortalidad en las NMP. Por orden de frecuencia, comprenden el accidente cerebrovascular isquémico (ictus y AIT), la cardiopatía isquémica y la arteriopatía periférica. Recientemente se ha propuesto una nueva escala de riesgo trombótico arterial para las NMP (ARterial Thrombosis Score, ARTS, tabla 6.3). La principal novedad de dicha escala es la inclusión de las mutaciones en DNMT3A/TET2 como factor de riesgo de trombosis arterial y el mayor peso otorgado a los FRCV. La aplicación de la escala ARTS podría ayudar en la decisión de administrar profilaxis primaria con AAS o citorreducción en pacientes sin indicación de dicho tratamiento al aplicar las escalas de riesgo convencionales.

6.2.1.1. Ictus isquémico y AIT

La incidencia combinada de ictus isquémico y accidente isquémico transitorio en las NMP oscila entre el 4-11% al diagnóstico y el 1,5-7% durante la evolución, siendo más común en la TE y la PV. En un estudio que incluyó 9.429 pacientes con NMP, el riesgo de sufrir un ictus isquémico fue decreciendo a los 3 meses, 1 año y 5 años desde el diagnóstico (riesgo relativo de 3,7, 2,3 y 1,5, respectivamente) en comparación con 35.820 controles sanos apareados por edad y sexo.

Tabla 6.3. Estratiﬁcación del riesgo trombótico arterial en las NMP (índice ARTS)
Factor de riesgo	Puntos	Riesgo relativo
Factores de riesgo cardiovascular (hipertensión, diabetes, tabaquismo o hipercolesterolemia)	3	3,00
Edad ≥ 60 años al diagnóstico	2	2,19
Trombosis arterial previa o al diagnóstico	1	1,81
Mutaciones en TET2 o DNMT3A	1	1,80
Grupo de riesgo	Puntuación total	Riesgo de trombosis arterial (% pacientes/año)
Bajo	0-3	0,37
Alto	4-7	1,19

6.2.1.1.1. Factores de riesgo

Aproximadamente la mitad de los pacientes tiene al menos un FRCV, con una frecuencia decreciente para la hipertensión arterial, dislipemia, tabaquismo y DM. La fibrilación auricular es poco prevalente en este contexto (7% en ictus y 4% en AIT), pero su presencia incrementa el riesgo trombótico. La edad >65 años y el antecedente de ictus isquémico/AIT se asocian a un incremento del riesgo de sufrir esta complicación.

6.2.1.1.2. Diagnóstico

Cabe diferenciar los eventos isquémicos cerebrales de la sintomatología neurológica microvascular, como la cefalea, síncope, vértigo, inestabilidad cefálica y alteraciones visuales, que se asocia a una exploración neurológica normal y buena respuesta al AAS a dosis bajas.

La forma más frecuente de presentación del ictus isquémico/AIT es la hemiparesia/hipoestesia con disartria o afasia, la paresia motora pura y la hipoestesia pura o afasia pura. Las principales causas son la ateroesclerosis de grandes vasos, la enfermedad de pequeño vaso de origen indeterminado, la fibrilación auricular y la disección arterial. El estudio de trombofilia tiene poca utilidad práctica, si bien su rendimiento es mejor en pacientes jóvenes.

6.2.1.1.3. Tratamiento

En el periodo inmediato del ictus la terapia se dirige a disminuir la carga trombótica y su impacto. Posteriormente, el propósito es disminuir el riesgo de recurrencia (tabla 6.4). Es importante controlar los FRCV.

6.2.1.1.4. Evolución

La complicación hemorrágica del ictus isquémico es infrecuente, aunque se ha descrito su asociación con el tratamiento con anagrelida.

La recurrencia del ictus es baja, siendo del 0% y 1,25% para el AIT y del 2% y 6,5% para el ictus establecido al año y 5 años del diagnóstico, respectivamente. La incidencia combinada de ictus y AIT recurrentes, infarto agudo de miocardio y muerte de causa cardiovascular es del 4,2% y 19,2% al año y 5 años del evento índice, respectivamente. El ictus en las NMP es menos grave y con menor recurrencia que en la población general, probablemente porque se asocia a una menor prevalencia de comorbilidad y fibrilación auricular.

Tabla 6.4. Tratamiento de los eventos isquémicos cerebrovasculares en las NMP
Trombolisis	– El uso del activador titular del plasminógeno (alteplasa) durante las 4,5 primeras horas desde el inicio de los síntomas se ha utilizado con éxito en pacientes con NMP.
Trombectomía endovascular	– Requiere el acceso a angiografía cerebral y equipo especializado intervencionista en las primeras 6 horas.
Antiplaquetarios	– Indicado en el AIT de cualquier etiología excepto la cardioembólica e ictus isquémico aterotrombótico, lacunar o indeterminado. – En el ictus cardioembólico en fase aguda previo al inicio del tratamiento anticoagulante de forma segura. – AAS 300 mg como dosis de carga inmediatamente o a las 24-48 horas tras tratamiento de reperfusión y a dosis de 100-300 mg/día como dosis de mantenimiento, si no existe contraindicación. – Como alterativa, clopidogrel 75 mg/día (carga de 300 mg) o trifusal 300 mg/12 hs. – El AAS (100 mg/d) ha demostrado su eﬁcacia en proﬁlaxis secundaria de eventos cerebrovasculares en NMP.
Anticoagulantes	– Heparina sódica o heparina de bajo peso molecular a las 48-96 horas tras ictus cardioembólico, ateroembólico o disección carotídea o vertebral. – Aunque infrecuente se han descrito casos de trombocitopenia inducida por heparina. – A largo plazo uso de antagonistas de la vitamina K con un INR entre 2 y 3. – El uso de AVK ha mostrado su eﬁcacia en la reducción de eventos arteriales en general. – Ante la presencia de ﬁbrilación auricular no valvular y aunque existe reducida evidencia en NMP, estaría indicado el uso de anticoagulantes directos en lugar de AVK, dada su eﬁcacia similar o superior y menor riesgo hemorrágico intracraneal. – El uso de dabigatrán en mieloﬁbrosis se asoció a un aumento del riesgo hemorrágico.
Tratamiento citorreductor	– En TE, la anagrelida se asoció a un mayor riesgo de AIT cuando se comparó con la hidroxiurea. – Ruxolitinib o interferón han demostrado ser eﬁcaces en reducir el riesgo de eventos arteriales en general.
Flebotomía isovolumétrica	– Ante un hematocrito elevado, se recomienda ﬂebotomía con reposición y monitorización si la situación neurológica lo permite.
Trombocitoáferesis	– Ante la persistencia de trombocitosis extrema a pesar del tratamiento citorreductor, en casos seleccionados.

6.2.1.2. Cardiopatía isquémica y arteriopatía periférica

En las NMP, la cardiopatía isquémica tiene una incidencia del 2-6% en el momento del diagnóstico y del 1-5% durante el período evolutivo. La frecuencia de arteriopatía periférica es menor, siendo del 0,3-3% al diagnóstico y del 1-2% durante el seguimiento. En un estudio poblacional, el riesgo de padecer un infarto de miocardio en pacientes con NMP decreció a los 3 meses, 1 año y 5 años desde el diagnóstico (riesgo relativo de 2,5, 1,8 y 1,4, respectivamente) en comparación con controles sanos.

6.2.1.2.1. Factores de riesgo

La edad mayor a 65 años se asocia a mayor riesgo de infarto agudo de miocardio o arteriopatía periférica. El antecedente de infarto agudo de miocardio, arteriopatía periférica, fibrilación auricular o claudicación intermitente es un marcador de alto riesgo de trombosis en el mismo territorio arterial. La ateroesclerosis coronaria grave medida por un aumento de la calcificación coronaria es más frecuente en los pacientes con NMP que en la población general y se asocia a una mayor carga mutacional de JAK2. Un recuento leucocitario superior a 10×10⁹/L o 15×10⁹/L constituye un factor de riesgo independiente para el infarto agudo de miocardio en la TE o PV, respectivamente.

6.2.1.2.2. Diagnóstico

Un porcentaje elevado de pacientes con PV y TE tiene una disfunción coronaria microvascular en ausencia de sintomatología coronaria. La presentación clínica de la isquemia coronaria por orden de frecuencia incluye el infarto agudo de miocardio con y sin elevación del segmento ST, la angina inestable y la parada cardiaca.

Las úlceras inducidas por HU y las úlceras necróticas de origen isquémico son ambas dolorosas, pero su localización es diferente: preferentemente perimaleolar las primeras y en porciones más distales del pie las segundas. Un índice tobillo-brazo con Doppler inferior a 0,9 permite un diagnóstico precoz de isquemia periférica, siendo las arterias más comúnmente afectadas las tibiales, femoropoplíteas o aortoilíacas.

6.2.1.2.3. Tratamiento

Deben tratarse de forma enérgica los FRCV (deshabituación tabáquica si procede, presión arterial menor que el 130 mmHg y colesterol LDL menor que el 55 mg/dL) e instaurar tratamiento citorreductor. El manejo es interdisciplinar con el cardiólogo y el cirujano vascular. Las recomendaciones de tratamiento se indican en las tablas 6.5 y 6.6.

6.2.1.2.4. Evolución

Los eventos vasculares tras un infarto agudo de miocardio son frecuentes y suelen incluir la recurrencia trombótica coronaria y el ictus isquémico. Se ha descrito que los pacientes con recurrencia trombótica arterial presentan más frecuentemente un tratamiento citorreductor subóptimo (definido por un Htc >50%, recuento leucocitario >12 ×10⁹/L o plaquetario >600 ×10⁹/L). Existe controversia acerca de si los pacientes con NMP tienen mayor riesgo de trombosis del stent y consiguiente reestenosis coronaria.

Por su parte, en los pacientes con NMP la arteriopatía periférica suele tener un curso clínico tórpido, con frecuentes recurrencias, lo que refuerza la necesidad de instaurar precozmente tratamiento citorreductor y antiplaquetario.

Tabla 6.5. Tratamiento de la cardiopatía isquémica en las NMP
Fibrinolisis	– Si la intervención coronaria percutánea primaria no es posible, la ﬁbrinolisis con tenecteplasa, alteplasa o reteplasa es una opción antes de las 12 horas desde el inicio de los síntomas, si bien existe información limitada en pacientes con NMP.
Intervención coronaria percutánea	– La intervención coronaria percutánea con acceso radial antes de las 12 horas del inicio de los síntomas coronarios es el tratamiento de elección. – Si existen estenosis signiﬁcativas, se recomienda el implante de stents metálicos o farmacoactivos con menor riesgo de retrombosis.
Antiplaquetarios	– El uso de antagonistas de la glucoproteína IIb/IIIa ha demostrado ser eﬁcaz en distintas series, pero con aumento del riesgo hemorrágico. – Se recomienda tratamiento antiagregante doble con AAS 100 mg/24 horas (dosis de carga 300 mg) y un inhibidor del P2Y¹² como prasugrel 10 mg/24 horas (dosis de carga 60 mg), ticagrelor 90 mg/12 horas (dosis de carga 180 mg) o clopidogrel 75 mg/24 horas (dosis de carga 300-600 mg) durante 3-6 meses. – No se recomienda el estudio de funcionalismo plaquetario para ajustar el tratamiento antiplaquetario en las NMP. – Si existe alto riesgo hemorrágico se puede valorar suspender el inhibidor del P2Y¹² a los 3 meses. – A largo plazo, tratamiento antiplaquetario único con AAS 100 mg/24 horas (alternativa, clopidogrel 75 mg/24 horas). – El tratamiento antiagregante doble o monoterapia con un inhibidor del P2Y¹² se asocia a mayor riesgo hemorrágico en NMP aunque sin signiﬁcación estadística. – La dosis de AAS 100 mg/12 horas puede indicarse ante sintomatología microvascular persistente o recurrencia trombótica arterial, aunque no existe evidencia clínica que muestre su balance beneﬁcio-riesgo.
Anticoagulantes	– Añadir tratamiento anticoagulante transitorio con heparina sódica o enoxaparina combinado con doble antiagregación durante la terapia de reperfusión. – Tener en cuenta el riesgo de trombocitopenia inducida por heparina. – Uso de AVK o ACOD ante la presencia de ﬁbrilación auricular o trombo intracardíaco. – El uso combinado de un ACOD con un inhibidor del P2Y¹² sin AAS tiene menos riesgo hemorrágico, pero no existe evidencia en las NMP.
Tratamiento citorreductor	– El inicio precoz de hidroxiurea es recomendable dada su eﬁcacia como proﬁlaxis antitrombótica. Más adelante, puede plantearse el cambio a otro citorreductor (interferón) de forma individualizada.

Tabla 6.6. Tratamiento antitrombótico en la arteriopatía periférica en las NMP
Antiplaquetarios	– Se recomienda tratamiento antiagregante de agente único con AAS 100 mg/24 horas o clopidogrel 75 mg/24 horas a largo plazo en pacientes sintomáticos y en aquellos sometidos a revascularización o cirugía de bypass. – Considerar tratamiento antiagregante plaquetario doble con AAS 100 mg/24 horas y clopidogrel 75 mg/24 horas durante al menos 1 mes tras el implante de stent infrainguinal o bypass por debajo de la rodilla con injerto protésico.
Anticoagulantes	– Considerar el tratamiento con AVK tras un bypass infrainguinal con vena autóloga. – Heparina de bajo peso molecular, AVK con INR 2-3 o ACOD en ﬁbrilación auricular. – La utilización combinada de AVK y AAS en casos de recurrencia trombótica puede ser útil, aunque incrementa el riesgo hemorrágico. – El uso combinado de AAS y rivaroxabán 2,5 mg/12 horas es más eﬁcaz que AAS en monoterapia, pero no existe evidencia de uso en las NMP.

6.2.2. Trombosis venosa

La incidencia de ETEV en las NMP es aproximadamente un tercio de la arterial. Aunque son más frecuentes la TVP y la tromboembolia pulmonar, la incidencia de trombosis venosa en localizaciones inusuales, concretamente TVE y TVC, está especialmente aumentada en estos pacientes.

La incidencia combinada de TVP y TEP en las diferentes NMP es del 1-5% al diagnóstico y del 3-6% durante la evolución, siendo más frecuentes en la PV. El riesgo relativo de ETEV respecto a la población general es superior el primer año tras el diagnóstico de la NMP, especialmente los 3 primeros meses, lo que pone de manifiesto la necesidad de establecer el diagnóstico de forma rápida e instaurar tratamiento de forma precoz.

6.2.2.1. Factores de riesgo

La edad >60 años es un factor de riesgo de trombosis venosa y de su recurrencia. La mutación JAK2V617F es un factor de riesgo de ETEV y algunos pacientes desarrollan trombosis, especialmente TVE, asociada con la mutación JAK2 pese a la ausencia de alteraciones en el hemograma o bajas cargas alélicas. En PV una carga mutacional de JAK2V617F >50% se asocia a un mayor riesgo de trombosis venosa.

Otros factores de riesgo son la ETEV previa, el Htc elevado, la leucocitosis o la existencia de trombofilia, particularmente en pacientes jóvenes. El estudio de trombofilia realizado fuera del periodo agudo puede ser útil en pacientes jóvenes con trombosis no provocadas, ya que es un factor de riesgo de recurrencia en algunas series.

Recientemente se ha propuesto una nueva escala de riesgo trombótico venoso para las NMP (VEnous Thrombosis Score, VETS, tabla 6.7) que incluye dos variables, la historia de trombosis venosa previa y la carga mutacional de JAK2V617F. La aplicación de la escala VETS podría ser útil para determinar la necesidad de citorreducción en pacientes de bajo riesgo según las escalas convencionales, así como a definir la duración de la anticoagulación oral en aquellos que han presentado una trombosis venosa.

Tabla 6.7. Estratiﬁcación del riesgo trombótico arterial en las NMP (índice VETS)
Factor de riesgo	Puntos	Riesgo relativo
Trombosis venosa previa o al diagnóstico	1	2,17
JAK2V617F VAF ≥ 50%	1	2,01
Grupo de riesgo	Puntuación total	Probabilidad de trombosis venosa a 10 años
Bajo	0	5,8
Intermedio	1	9,5
Alto	2	24,9

6.2.2.2. Tratamiento

La terapia anticoagulante es fundamental para evitar la embolización, progresión del trombo y prevenir la recurrencia trombótica. Se distinguen 3 fases en el tratamiento anticoagulante: fase inicial (~7 días), de mantenimiento (~3 meses) y extendida (>3 meses). El tratamiento anticoagulante debe siempre ir asociado al control de la enfermedad de base mediante una citorreducción óptima.

En las tablas 6.8 y 6.9 se muestra el resumen de los tratamientos actualmente disponibles para el manejo de la trombosis venosa en NMP. Los AVK son los anticoagulantes más utilizados. Desde hace unos años el uso de ACOD está aumentando para el tratamiento de ETEV en la población general y en pacientes con cáncer. Sin embargo, la eficacia y seguridad de los ACOD en NMP no han sido establecidas mediante estudios aleatorizados.

La duración óptima del tratamiento en pacientes con NMP tras un primer episodio de trombosis venosa no está establecida y la práctica es heterogénea. No existe consenso sobre este aspecto y, por tanto, la duración de la anticoagulación debe individualizarse teniendo en cuenta si existe o no control de la enfermedad, la presencia de factores desencadenantes, el riesgo de recurrencia asociado a la NMP, las preferencias del paciente y el riesgo hemorrágico. Tras un primer episodio trombótico en pacientes con NMP, el riesgo de recurrencia trombótica es elevado, incluso con anticoagulación. A pesar de la anticoagulación con AVK, la incidencia anual de recurrencia de ETEV varía entre 3,9% y 4,7%. Está por determinar si el uso de ACOD disminuye esta tasa de recurrencia. La retirada de la anticoagulación duplica la tasa de recurrencia por lo que en trombosis venosas no provocadas bajo adecuada citorreducción se sugiere mantener la anticoagulación de manera indefinida (ver tablas 6.10-6.12). Además, en la escala VETS los pacientes con historia de trombosis venosa con VAF de JAK2V617F >50% eran los que tenían un mayor riesgo de recurrencia, por lo que dichos pacientes podrían ser candidatos a tratamiento anticoagulante a largo plazo.

Tabla 6.8. Tratamientos antitrombóticos para la ETEV en las NMP
Heparina	– Heparina sódica o no fraccionada: en desuso, por la necesidad de monitorización e infusión continua por vía intravenosa y mayor riesgo de trombocitopenia inducida por heparina (ésta ha de sospecharse en casos de recurrencia de trombosis y caída brusca de la cifra de plaquetas). Uso en fase inicial en pacientes con elevado riesgo hemorrágico, por su vida media corta y posibilidad de reversión. – Heparina de bajo peso molecular (HBPM): administración subcutánea, efecto más predecible y no precisa controles. Uso en fase inicial y mantenimiento.
Antagonistas de la vitamina K	– Se recomienda su uso con INR diana 2-3. – Inicialmente solapar con heparina hasta INR ≥2. – Es recomendable el control en unidades especializadas. – En algunos casos, los pacientes pueden beneﬁciarse de programas de autocontrol con el objetivo de mejorar el control de INR y disminuir la tasa de complicaciones.
Anticoagulantes de acción directa	– Ensayos diseñados para TVP y TEP demostraron no inferioridad de los ACOD respecto a los AVK en población general (aunque con menor riesgo de sangrado, especialmente cerebral) y respecto a HBPM en trombosis asociada a cáncer. Pocos pacientes con NMP fueron incluidos en estos ensayos. – Usar con precaución en pacientes con riesgo de hemorragia digestiva.
Ácido acetilsalicílico	– Por regla general, el AAS debe suspenderse al iniciar la anticoagulación, ya que el tratamiento combinado aumenta el riesgo hemorrágico. – En caso de suspender la anticoagulación tras episodio de ETEV, se recomienda reanudar el tratamiento con AAS.

6.2.2.3. Trombosis en localizaciones especiales

6.2.2.3.1. Trombosis venosa esplácnica

Las NMP constituyen la causa más frecuente de la TVE, que incluye la trombosis venosa portal, la trombosis venosa esplénica, la trombosis venosa mesentérica y la trombosis de las venas hepáticas o síndrome de Budd-Chiari. La incidencia de TVE en las NMP oscila entre 0,5-10% al diagnóstico y el 2-3% durante el seguimiento, siendo más frecuente en la PV, seguida de la TE y la MF. En una serie reciente, el 23%, 47% y 30% de los episodios de TVE fueron previos, coincidentes o posteriores al diagnóstico de la NMP, respectivamente. Aunque los datos de mieloproliferación pueden no ser aparentes al diagnóstico, en la mitad de los casos aparecerán durante el seguimiento.

Tabla 6.9. Dosiﬁcación de ACOD en trombosis venosa*
		Tratamiento inicial	Dosis estándar	Dosis reducida.
Inhibidor de trombina (Iia)	DABIGATRAN	Heparina al menos los primeros 5 días	150 mg/12 h	No contemplada en ETEV.
Inhibidores de factor Xa	RIVAROXABAN	15mg/12h primeros 21 días	20 mg/d	– 15 mg/d pacientes con elevado riesgo hemorrágico. – 10 mg/d tratamiento extendido (>3-6 meses).
	APIXABAN	10mg/12h primeros 7 días	5 mg/12 h	2.5 mg/12h Tratamiento extendido >3-6 meses.
	EDOXABAN	Heparina al menos los primeros 5 días	60 mg/d	30mg/d si: – Aclaramiento de la creatinina 15-50 ml/min. – Peso corporal ≤ 60 kg. – Uso concomitante de inhibidores de la glucoproteína P (P-gp): ciclosporina, dronedarona, eritromicina o ketoconazol. – No contemplada la dosis extendida.
*Datos extraídos de ﬁcha técnica para trombosis en población general y en trombosis asociada a cáncer. No datos especíﬁcos para NMP.

El manejo de la TVE debe realizarse en colaboración con unidades de Hepatología con experiencia acreditada en esta complicación. El tratamiento anticoagulante y citorreductor es fundamental. La anticoagulación reduce la recurrencia de trombosis y se administra de por vida, pero no previene la aparición de hipertensión portal y sus complicaciones. En pacientes que no respondan al tratamiento médico inicial hay que considerar la derivación transyugular intrahepática portosistémica (TIPS) y la recanalización portal, eficaz en la reversión de la hipertensión portal en la mayoría de casos (tabla 6.13).

6.2.2.3.2. Trombosis venosa cerebral

La trombosis venosa cerebral afecta a las venas cerebrales y a los senos venosos durales. Su incidencia se estima entre el 0,3-0,7% al diagnóstico y el 0,14% durante la evolución, siendo significativamente mayor que en la población general. La incidencia es mayor en PV que en TE o MF (0,7% versus 0,3% versus 0,2%, respectivamente). Los factores de riesgo incluyen la presencia de un estímulo hormonal como la gestación, el uso de anticonceptivos orales o el tratamiento hormonal sustitutivo. Suele afectar a mujeres jóvenes y en torno al 80% de los pacientes presenta la mutación JAK2V617F. La mortalidad y focalidad neurológica residual son menores en NMP que en otras etiologías. El riesgo de recurrencia es del 2% en la misma localización, pero existe un riesgo aumentado de recurrencia de trombosis venosa en otras localizaciones.

El manejo de la TVC debe ser interdisciplinar en colaboración estrecha con el neurólogo. En la tabla 6.13 se resumen los aspectos más importantes del tratamiento de las TVE y TVC asociadas a NMP.

Tabla 6.10. Propuesta de la duración de la anticoagulación oral tras el primer episodio de TVP/TEP en las NMPª
	TRATAMIENTO PRIMEROS 3-6 MESES	TRATAMIENTO A LARGO PLAZO
Trombosis venosa superﬁcial^b	-HBPM a dosis intermedias/terapéuticas -Fondaparinux 2,5mg/d 30-45 días o hasta que la NMP esté controlada.	AAS a dosis bajas.
TVP dista	Anticoagulación a dosis plenas.	AAS a dosis bajas.
TVP/TEP con factor precipitante transitorio mayor (tabla 6.11)	Anticoagulación a dosis plenas.	AAS a dosis bajas si el factor precipitante ha desaparecido.
TVP/TEP con factor precipitante transitorio menor (tabla 6.11)	Anticoagulación a dosis plenas.	AAS a dosis bajas vs ACOD a dosis de extensión en función de riesgo recurrencia, riesgo hemorrágico y preferencia del paciente^c.
TVP/TEP sin factor precipitante en debut de NMP o enfermedad sin citorreducción adecuada	Anticoagulación a dosis plenas.	AAS a dosis bajas vs ACOD a dosis de extensión en función de riesgo recurrencia, riesgo hemorrágico y preferencia del paciente^c.
TVP/TEP sin factor precipitante en el curso de la enfermedad con citorreducción adecuada	Anticoagulación a dosis plenas.	Anticoagulación a dosis plenas indeﬁnida. Valorar ACOD a dosis de extensión a partir de 6 meses.
^aEl tratamiento anticoagulante debe ir asociado al tratamiento de la NMP de base según las indicaciones establecidas ^b< 5 cm de extensión y > 5 cm alejada de cayado de safena. ^cUna VAF de JAK2V617F > 50% conﬁere un mayor riesgo de recurrencia. Los factores de riesgo de hemorragia se muestran en la tabla 12. Dado que no hay evidencia en cuanto a la duración del tratamiento, deben tenerse en cuenta las preferencias del paciente. La evidencia disponible de ACOD a dosis de extensión proviene de series de pacientes con cáncer, pero no hay estudios especíﬁcos en pacientes con NMP.

Tabla 6.11. Factores precipitantes transitorios de trombosis venosa en la población general (TVP/TEP)*

Factores precipitantes mayores
Presentes en los 3 meses previos a la trombosis.

– Cirugía mayor de más de 30 minutos de duración con anestesia general.
– Paciente ingresado por patología aguda 3 días o más.
– Inmovilización de extremidad secundaria a fractura.

Factores precipitantes menores
Presentes en los 2 meses previos a la trombosis.

– Cirugía menor.
– Paciente ingresado menos de 3 días por patología aguda.
– Tratamiento hormonal (estrógenos).
– Embarazo/puerperio.
– Reposo en cama ≥ 3 días fuera del hospital.
– Inmovilización de extremidad sin fractura.
– Viaje en avión de >6-8 horas.

*Extraído de ESC guidelines for the diagnosis and management of acute pulmonary embolism developed in collaboration with the European Respiratory Society.

Tabla 6.12. Factores de riesgo hemorrágico en pacientes anticoagulados por trombosis venosa
Factores de riesgo generales*	Factores específicos de las NMP
– Edad > 65-75 años – Antecedente de sangrado – Cáncer – Insuﬁciencia renal – Falllo hepático/abuso de alcohol – Ictus previo – Diabetes – Anemia – Antiagregación, AINEs – Mal control del tratamiento anticoagulante – Comorbilidad y capacidad funcional disminuida – Cirugía reciente – Caídas frecuentes	-Trombocitopenia -Trombocitosis extrema (>1.000×10⁹/l) -Hipertensión portal, varices esofágicas
-BAJO RIESGO: 0 factores de riesgo -RIESGO INTERMEDIO: 1 factor de riesgo -ALTO RIESGO: ≥ 2 factores de riesgo
*Extraído de Kearon C et al., Antithrombotic therapy for vte disease: antithrombotic therapy and prevention of thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians evidence-based clinical practice guidelines. Chest. 2016.

Tabla 6.13. Aspectos relevantes del tratamiento de las trombosis en localizaciones anatómicas atípicas en pacientes con NMP

TROMBOSIS VENOSA ESPLÁCNICA

– Tratamiento anticoagulante de instauración precoz con heparina seguida de AVK o ACOD + tratamiento citorreductor.
– Se recomienda tratamiento anticoagulante indeﬁnido, siempre que no haya contraindicación, con reevaluaciones periódicas.
– En pacientes con valores hematimétricos elevados se indicará la citorredución de modo precoz con el objetivo de normalizarlos. No se dispone de información si los valores hematimétricos no están elevados.
– El citorreductor más empleado es la hidroxiurea aunque el uso de inferferón alfa pegilado o ruxolitinib pueden ser opciones adecuadas según necesidades del paciente.
– La presencia de varices esofágicas no es contraindicación para el tratamiento anticoagulante, pero sí aumenta la tasa de sangrado. Se recomienda revisión periódica con endoscopia y ligadura, si procede.
– En pacientes con una estenosis corta o con oclusión parcial venosa, se recomienda superar la obstrucción mediante angioplastia percutánea con o sin colocación de stent.
– Derivación transyugular intrahepática portosistémica (TIPS): indicada en pacientes con síntomas secundarios a hipertensión portal que no responden a otras terapias. Hasta un 40% de pacientes presenta trombosis del TIPS cuyo manejo endovascular suele ser satisfactorio.
– Si el TIPS fracasa o no es posible, valorar la realización de una recanalización portal.
– El trasplante hepático está indicado en el fallo hepático agudo o en el crónico refractario al tratamiento derivativo. Se recomienda continuar con el tratamiento anticoagulante después del trasplante.

TROMBOSIS VENOSA CEREBRAL

– Tratamiento anticoagulante de instauración precoz con heparina seguida de AVK o ACOD (experiencia limitada) + tratamiento citorreductor.
– Se recomienda anticoagulación aunque haya hemorragia concomitante.
– Anticoagulación indeﬁnida, con reevaluaciones periódicas.

6.3. CONTROL DE SÍNTOMAS EN LAS NMP

Las NMP son enfermedades inflamatorias donde las clonas neoplásicas producen citoquinas que son responsables de la carga sintomática, la cual impacta en la calidad de vida de los pacientes. Las terapias que reducen la carga de síntomas son cruciales para minimizar el impacto de la enfermedad en la vida de los pacientes. Por ello, uno de los objetivos primordiales del tratamiento de las NMP debe ser el control de síntomas.

Además de la sintomatología derivada de la esplenomegalia (como malestar abdominal, saciedad precoz, pérdida de peso), las alteraciones microvasculares (eritromelalgia, parestesias, migrañas) y las complicaciones trombo-hemorrágicas, los pacientes con NMP pueden experimentar otros síntomas como fatiga, inactividad y dificultad de concentración, prurito, sudores nocturnos, fiebre, dolores óseos, síntomas depresivos y disfunción sexual. La correlación entre la intensidad de los síntomas y la estratificación del riesgo está establecida en la MF, pero no en la TE o PV. Así, el 60% de los pacientes con TE y PV de bajo riesgo presenta síntomas, siendo la fatiga el más frecuente.

El formulario denominado Myeloproliferative Neoplasm Symptom Assessment Form Total Symptom Score (MPN-SAF-TSS) o “Evaluación de Síntomas en pacientes con NMP y la Puntuación Total de Síntomas”, en español, valora la gravedad de 10 síntomas (de 0 a 10 cada uno de ellos): fatiga, saciedad precoz, inactividad, sudoración nocturna, dolor óseo, dificultad de concentración, malestar abdominal, prurito, fiebre y pérdida de peso (tabla 6.14). Según la puntuación asignada, cada uno de ellos se considera grave (7 o más puntos), moderado (4-6), leve (1-3) o ausente (0). Esta escala constituye una herramienta fácil de usar, permite monitorizar la evolución de los síntomas (infraestimados por los médicos y no siempre acordes con el nivel de recuentos hematológicos) y facilita la valoración del efecto del tratamiento sobre los mismos. Tanto las guías de la NCCN como las de la European LeukemiaNet recomiendan su uso durante el tratamiento. Existen otros formularios aplicados en investigación, que valoran más específicamente la fatiga (Brief Fatigue Inventory) o los síntomas depresivos (Patient Health Questionnaire-2).

6.3.1. Manejo de la fatiga

Hasta un 95% de los pacientes con NMP experimentan fatiga, que puede ser persistente y grave. Sin embargo, existe escasa información sobre los factores que contribuyen a la misma. Una mayor fatiga se ha correlacionado con un índice de masa corporal más elevado, el consumo de alcohol y tabaco, y un menor nivel de actividad física. Asimismo se ha relacionado con el síndrome de piernas inquietas, la DM, la fibromialgia, el síndrome de fatiga crónica y la ERC. El consumo de antidepresivos, antihistamínicos, ansiolíticos y analgésicos se relaciona con la intensidad de este síntoma. Por ello, el manejo de la fatiga debe ser multifactorial, con una evaluación integral y un plan de tratamiento para afrontar todas sus causas, siendo recomendables medidas como el ejercicio físico y la dieta saludable.

6.3.2. Manejo del prurito

El 65% de los pacientes con PV y el 40-50% de los pacientes con TE o MF señalan el prurito como el segundo síntoma más impactante en su vida, tras la fatiga. Puede llegar a afectar al sueño, la actividad laboral, las relaciones sociales y la higiene personal (al rechazar la ducha). En casos graves puede originar un grado de ansiedad muy elevado, depresión e incluso ideas de suicidio. En la PV el prurito se asocia con una carga alélica de JAK2V617F elevada, pero no con el Htc, y en la MF con la mutación JAK2V617F, la leucocitosis y los síntomas constitucionales.

Tabla 6.14. Evaluación de los síntomas en pacientes con NMP según el formulario MPN-SAF TSS versión MPN10
Síntoma	1 a 10 (0 ausente y 10 el peor)
Fatiga Señale el grado de fatiga, rodeando el número que mejor describa su peor nivel de fatiga en las últimas 24 horas.	0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
Rodee el número que describa cuánto le ha supuesto el cada uno de los síntomas en la última semana
Saciedad precoz	0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
Inactividad	0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
Sudoración nocturna	0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
Dolor óseo	0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
Saciedad precoz	0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
Diﬁcultad de concentración	0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
Prurito	0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
Fiebre	0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
Pérdida de peso	0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
TOTAL (rango 0-100)
Modiﬁcado de: Emanuel RM, Dueck AC, Geyer HL, et al. Myeloproliferative neoplasm (MPN) symptom assessment form total symptom score: prospective international assessment of an abbreviated symptom burden scoring system among patients with MPN*. J Clin Oncol. 2012;30(33):4098-103.

El prurito puede aparecer antes, coincidiendo o tras el diagnóstico de la NMP. No se acompaña de lesiones cutáneas visibles, más allá de los propios signos de rascado. Puede ser espontáneo o precipitado por agua o cambios en la temperatura. En un tercio de los casos se trata del típico prurito acuagénico, sobre todo tras la exposición al agua caliente. El desencadenante también puede ser el agua fría, los cambios bruscos de temperatura, la sudoración y el alcohol. Los pacientes con PV que refieren prurito tienen un marcado aumento de basófilos activados circulantes y de mastocitos en la piel sin aparente correlación con los niveles de histamina o de citoquinas inflamatorias plasmáticas.

No existen estudios prospectivos que permitan determinar el tratamiento idóneo del prurito en NMP, por lo que él mismo se centra en la actualidad en:

– Medidas preventivas

Preferible ambientes fríos.
Evitar ropas estrechas.
Evitar productos irritantes tópicos.
Evitar vasodilatadores (cafeína, alcohol y agua caliente).
Evitar la ducha con agua caliente y friccionar al secarse.

– Tratamiento farmacológico no específico, en primera línea:

Antihistamínicos (sólo parcialmente eficaces, se pueden añadir antagonistas H2 para bloqueo histamínico dual).
Cremas analgésicas/hidratantes que contengan:
- Polidocanol (+ mentol, urea, azulenos, bisabolol, caléndula, aceite de coco, aloe vera, pantenol).
- Capsaicina (alcaloide derivado del chile).

– Tratamiento farmacológico no específico, en segunda línea (casos resistentes):

Inhibidores de la recaptación de serotonina: paroxetina (20 mg/día) o fluoxetina (10 mg/día).
Anticonvulsivantes: gabapentina o pregabalina.
Antidepresivos tricíclicos.

– Tratamiento farmacológico citorreductor (ruxolitinib, HU, interferón).
En caso de depleción férrica importante secundaria a sangrías, el prurito puede mejorar con suplemento férrico, aunque habrá que vigilar estrechamente los recuentos celulares. Un estudio mostró que el prurito era de similar intensidad en los pacientes controlados con flebotomía o con hidroxicarbamida. En series de tamaño limitado, el interferón ha demostrado un adecuado control del prurito en un 70-80% de pacientes con PV. Sin embargo, el fármaco más efectivo para el control del prurito es el ruxolitinib, capaz de obtener respuestas rápidas (en menos de 4 semanas). En los ensayos se ha evaluado este síntoma mediante cuestionarios específicos como el Pruritus Symptom Impact Scale. En los ensayos RESPONSE, RESPONSE-2 y RELIEF para pacientes con PV, ruxolitinib alcanzó respuesta del prurito en el 78%, 71% y 54% de los casos. En MF, otros fármacos inhibidores de JAK (momelotinib, fedratinib, pacritinib) han demostrado un control integral de los síntomas relacionados con la enfermedad, con una mejoría general de la calidad de vida. Este efecto se ha atribuido a la inhibición de moléculas mediadoras producidas por los mastocitos (IL-6, TNF-alfa, MCP-1).

En caso de fracaso en las medidas generales de tratamiento, se aconseja consultar a Dermatología. La fototerapia con luz ultravioleta B (UVB) de banda estrecha o PUVA, a razón de 2-3 sesiones a la semana, puede resultar de utilidad en casos seleccionados.

6.3.3. Manejo de otros síntomas

Los síntomas depresivos son frecuentes en pacientes con enfermedades crónicas, incluyendo las NMP. Los niveles elevados de IL-6 y TNF-alfa en sangre se asocian con mayor riesgo de depresión. Un estudio reciente de la Clínica Mayo sobre 1.344 pacientes con NMP, aplicando el Patient Health Questionnaire-2, constató síntomas de depresión en un 23% de casos, que se asociaron con una menor edad y nivel de estudios, mayor estrés emocional, menor actividad física, tabaquismo y consumo de antidepresivos, analgésicos y ansiolíticos. Este grupo de enfermos presentó con mayor frecuencia un antecedente de trombosis, mayor prevalencia de anemia y una puntuación de MNP-SAF TSS más elevada.

Asimismo, los pacientes con NMP tienen mayor frecuencia de disfunción sexual que la población general (64% algún grado, 43% síntomas graves). La presencia de este problema se asocia a una calidad de vida reducida, con un impacto global (a nivel físico, social, cognitivo y emocional). Su frecuencia es mayor en pacientes >65 años, en aquellos con citopenias y requerimientos transfusionales y en los que reciben inmunomoduladores o esteroides. Como con los síntomas depresivos, la valoración y eventual tratamiento por otros especialistas resulta fundamental.

La eritromelalgia [del griego erythros (enrojecimiento), melos (extremidad) y algos (dolor)], es un síntoma consistente en extremidades distales enrojecidas y congestionadas, y una sensación de ardor dolorosa sobre todo en la planta y dedos del pie y las palmas o las yemas de los dedos de las manos. Pueden precederse por acroparestesias sentidas como unas sensaciones de picazón, hormigueo o ardor. Los ataques de quemazón doloroso se ven favorecidos o exacerbados por caminar, permanecer tiempo en bipedestación, hacer ejercicio o por calor ambiental o ropa o zapatos calurosos, y se alivian con el reposo, elevación y enfriamiento de la extremidad afectada. Estudios histopatológicos han revelado microtrombos arteriolares ricos en plaquetas con abundante depósito de factor de von Willebrand e inflamación endotelial. El tratamiento consiste habitualmente en AAS a dosis bajas (100 mg/día) y, cuando no se controla el síntoma, aumentar la dosis a dos veces al día (si el riesgo de sangrado no es alto).

6.4. EMBARAZO

La información sobre gestación proviene fundamentalmente de pacientes con TE y, en menor medida, de PV. El riesgo de complicaciones obstétricas es mayor que en la población general, sobre todo los abortos espontáneos (antes del primer trimestre). En un metaanálisis sobre 1.210 embarazos en 767 mujeres con NMP, la incidencia de pérdidas fetales fue del 28,7% (el 59% de ellas en el primer trimestre). Otras complicaciones observadas fueron el parto prematuro y el retraso del crecimiento intrauterino (3%). De las complicaciones maternas, la más frecuente fue la preeclampsia (3,1%), seguida de trombosis (venosa 1,5%, arterial 1,3%), hemorragia (postparto 1,4%, otras 1,1%) y desprendimiento prematuro de placenta (1,2%).

No existen ensayos clínicos aleatorizados en este contexto, por lo que las recomendaciones están basadas en estudios retrospectivos y en opiniones de expertos.

6.4.1. Preconcepción

La hidroxicarbamida está contraindicada durante el embarazo por su potencial efecto teratógeno y la anagrelida porque puede atravesar la barrera placentaria. No existen datos acerca del impacto de ruxolitinib en este contexto. Por tanto, es recomendable interrumpir dichos fármacos al menos 3 meses antes de la concepción y sustituirlos por interferón alfa pegilado.

Durante toda la gestación debe existir una estrecha vigilancia por parte del hematólogo y la colaboración de un obstetra con experiencia en embarazos de alto riesgo. Se recomienda control de los recuentos celulares y de los FRCV. Se debe clasificar el embarazo como de bajo o alto riesgo, según si presenta alguna de las condiciones descritas en la tabla 6.15.

Tabla 6.15. Deﬁnición de gestación de alto riesgo (al menos un criterio)

– Trombosis o hemorragia previa.
– Complicaciones asociadas a embarazo previo:

– Plaquetas ≥ 1500 × 10⁹/L.

Modiﬁcado de Robinson and Harrison. Br J Haematol. 2020.

6.4.2. Manejo de la gestación

• Embarazo de bajo riesgo.

Existe correlación entre el empleo de AAS y un aumento de recién nacidos vivos. Diversos estudios han demostrado el papel protector del AAS en la prevención de las pérdidas fetales del primer trimestre en la TE, independientemente del genotipo. Por tanto, salvo contraindicación clínica, se recomienda dosis bajas de AAS a todas las pacientes durante el embarazo. Se deberá suspender dos semanas antes de la fecha probable de parto y sustituirlo por heparina de bajo peso molecular a dosis profilácticas, que se mantendrá durante las primeras 6 semanas del puerperio, salvo contraindicación.
En caso de recuento de plaquetas superior a 1.000×10⁹/L debe descartarse una EVWA. La EVWA suele mejorar a lo largo de la gestación conforme se reduce la cifra de plaquetas. Se recomienda monitorizar los niveles de FVW en el tercer trimestre, dado que una actividad de FVW < 30% implica un riesgo de hemorragia elevado.
En las pacientes con PV se deben realizar flebotomías para mantener el Htc en el rango apropiado para la edad gestacional: 0,31-0,41 (primer trimestre); 0,30-0.38 (2º trimestre); y 0,28-0,39 (3^er trimestre). Se debe advertir sistemáticamente a las pacientes que no acepten suplementos de hierro sin la autorización del hematólogo, en cuyo caso se hará a bajas dosis y con control frecuente del Htc (cada 4 semanas). En gestantes sanas se considera déficit de hierro niveles de ferritina sérica inferiores a 25 µg/L durante el primer trimestre y a 20 µg/L en el segundo y tercero.
Además de las ecografías de control de rutina, se recomienda eco-doppler de las arterias uterinas en la semana 20 con la finalidad de detectar un posible aumento del índice pulsátil medio, que es predictor de disfunción placentaria. Si este es superior a 1,4, habría que considerar la gestación como de alto riesgo, y por tanto, aumentar la frecuencia de controles y asociar HBPM e interferón alfa pegilado.
Es importante evitar la deshidratación y la inmovilidad.
En caso de factores de riesgo adicionales tales como trombofilia de riesgo alto sin ETEV previa, comorbilidades como enfermedades inflamatorias activas, insuficiencia cardiaca, síndrome nefrótico, diabetes tipo 1 con nefropatía o procedimientos quirúrgicos, considerar la adición de HBPM a dosis profilácticas.

• Embarazo de alto riesgo.
Es necesario un abordaje individualizado.

Se recomienda asociar al AAS, HBPM a dosis profilácticas durante todo el embarazo. Algunos autores recomiendan escalar la dosis en la semana 16 o en caso de trombosis previa durante la gestación. Las pacientes anticoaguladas previamente deberán recibir dosis terapéuticas con controles de actividad anti-Xa.
El interferón alfa pegilado es el fármaco de elección cuando se precisa citorreducción. La dosis de inicio recomendada es 45 µg semanales sc con ajustes según recuentos celulares y tolerancia.

6.4.3. Parto

La HBPM debe suspenderse 12 horas antes del parto programado (24 horas si la dosis es terapéutica) o en caso de parto espontáneo, una vez haya comenzado este. La anestesia regional se podrá administrar pasadas, al menos, 12 horas de la última dosis de HBPM (24 horas si la dosis es terapéutica). La retirada del catéter no tendrá lugar hasta pasadas, al menos, 12 horas de la última dosis de HBPM. Se podrá reiniciar a las 4 horas de la retirada del catéter.

6.4.4. Postparto

En un metaanálisis donde se valoró el riesgo de ETEV en pacientes con TE no tratadas con HBPM, la incidencia de trombosis fue del 2,5% anteparto y del 4,4% postparto. Así, se recomienda administrar a todas las pacientes HBPM a dosis profilácticas durante las 6 semanas siguientes al parto. Las pacientes que recibían AAS antes del embarazo, deberán reiniciarlo tras el parto, a las dosis previas, salvo riesgo hemorrágico alto. Las pacientes que recibían citorreducción previamente deberán retomarla inmediatamente tras el parto, siendo de elección el interferón alfa pegilado en caso de lactancia materna.

Debe controlarse la cifra de Htc y de plaquetas; estas últimas se recuperan rápidamente en el postparto. El grupo inglés realiza control de hemograma a las seis semanas post-parto.

El resumen de los aspectos más relevantes del manejo del embarazo en pacientes con NMP se muestra en la tabla 6.16.

6.5. CIRUGÍA

6.5.1. Valoración del riesgo trombótico y hemorrágico

Los datos de series retrospectivas muestran un mayor riesgo de complicaciones hemorrágicas y trombóticas en el postoperatorio de pacientes con NMP en comparación a la población general, lo que pone de manifiesto la necesidad de una adecuada citorreducción antes de la realización de procedimientos quirúrgicos.

En un estudio retrospectivo multicéntrico sobre 311 intervenciones en 255 pacientes con PV y TE, se observó una tasa de trombosis venosa del 5,1% en cirugía mayor y del 2,5% en cirugía menor, una tasa de trombosis arterial del 3,8% y de hemorragia mayor del 7,3%. En esta serie, el 74% de los pacientes recibía citorreducción o flebotomías antes de la cirugía y sólo una minoría no estaba en respuesta hematológica. La trombosis arterial fue más frecuente en la TE y en pacientes con más de un FRCV, mientras que la trombosis venosa fue más común en la PV que en la TE (7,7% vs 1,1%), incluso en respuesta completa/parcial (riesgo 5 veces mayor que los controles sin PV). Globalmente, la PV tuvo un mayor riesgo de complicaciones post-quirúrgicas.

El riesgo hemorrágico asociado a las NMP es multifactorial y se debe a las alteraciones en la función plaquetaria (potenciadas por el tratamiento antiagregante), a la profilaxis antitrombótica y a la existencia de una EVWA. Por ello, es fundamental realizar una anamnesis dirigida y descartar la presencia de EVWA y/o disfunción plaquetaria, independientemente del número de plaquetas, especialmente si el procedimiento programado es de alto riesgo hemorrágico.

EVWA
Se asocia principalmente a trombocitosis extrema, pero también puede presentarse en pacientes con NMP que tengan cifras plaquetarias más bajas. En la serie de Mohri y cols., el recuento plaquetario mediano en pacientes con NMP y EVWA fue de 980×10⁹/L (rango, 607-1305×10⁹/L).

Tabla 6.16. Manejo del embarazo en las NMP
Preconcepción	– Información. – Valoración del riesgo. – Optimización de recuentos celulares. – Control de factores de riesgo cardiovascular. – En pacientes en tratamiento citorreductor con potencial teratogénico, suspenderlo y cambiar a interferón alfa.
Embarazo en general	– AAS a bajas dosis. Descartar EvWa. Suspender 2 semanas antes de fecha prevista del parto y sustituir por HBPM. – Sangrías en policitemia vera para mantener Htc según edad gestacional. – HBPM si factor de riesgo de trombosis adicional. – Eco-Doppler arterias uterinas en semana 20. – Evitar deshidratación e inmovilidad.
Embarazo de alto riesgo	– Todo lo anterior. – Interferón alfa. – HBPM (dosis proﬁlácticas; terapéuticas si anticoagulación previa). – Aumento de controles fetales.
Parto	– Suspender HBPM 12h antes del parto (24h si dosis terapéuticas). – Anestesia regional mínimo 12h tras suspensión de HBPM (24h si dosis terapéuticas). – Reiniciar HBPM a las 4 horas de retirada del catéter.
Post-parto	– HBPM durante las 6 semanas postparto (dosis proﬁlácticas). – Reiniciar AAS si la estaba recibiendo antes del embarazo. – Citorreducción si la estaba recibiendo antes del embarazo (si lactancia materna, interferón alfa de elección).

A su vez, en el estudio de Rottenstreich y cols., al comparar la EVWA en pacientes con TE y PV, los recuentos plaquetarios medianos fueron de 920×10⁹/L y 679× 10⁹/L, respectivamente.

Por ello, se recomienda realizar un estudio de diátesis hemorrágica en los pacientes con NMP que se someten a procedimientos quirúrgicos, especialmente si no reciben citorreducción y/o presentan trombocitosis >600×10⁹/L. Dicho estudio debe incluir la determinación de PFA, FVW antígeno y FVW funcional. La EVWA debe sospecharse cuando el PFA está alargado tanto tras estimulación con epinefrina como con ADP, y la ratio FVW actividad/FVW antígeno es <0,7. El análisis de los multímeros de FVW permite confirmar el diagnóstico al objetivar la pérdida de multímeros de elevado peso molecular. El riesgo de hemorragia suele ser clínicamente significativo cuando la actividad de FVW es inferior al 30%, por lo que esta alteración debe corregirse antes de someter al paciente a una cirugía programada.

6.5.2. Manejo perioperatorio

Las recomendaciones se basan en series retrospectivas y guías multidisciplinares. Se recomienda hacer una aproximación individualizada considerando el tipo de cirugía, el tipo de NMP, los factores de riesgo individuales, los protocolos de profilaxis antitrombótica locales y el riesgo tanto de trombosis como de sangrado. Para que esta valoración sea efectiva, es fundamental que el paciente esté informado sobre la importancia de consultar a su hematólogo en caso de una cirugía y que transmita esta necesidad a los demás profesionales sanitarios implicados.
En un estudio canadiense, se observó que un 25% de los hematólogos encuestados suspendía la citorreducción durante el perioperatorio por preocupación en relación con la cicatrización de las heridas o las citopenias que podría causar el tratamiento de la NMP. Sin embargo, no existe evidencia de que la citorreducción tenga un efecto negativo en la cicatrización de las heridas quirúrgicas y las citopenias pueden evitarse con la monitorización estrecha, por lo que esta práctica no está recomendada por los autores del presente manual.

6.5.2.1. Recomendaciones ante cirugía programada

El paciente debería estar en RHC el día de la intervención (plaquetas < 400x10⁹/l, leucocitos menor que 10×10⁹/L, Htc menor del 45% en caso de PV). Para ello, se aconseja ajustar la dosis en aquellos pacientes que ya reciben citorreductores o iniciar citorreducción temporal con HU en los pacientes no tratados (idealmente, 12 semanas antes del procedimiento). En pacientes con trombocitosis el objetivo fundamental es reducir el riesgo hemorrágico, mientras que en pacientes con leucocitosis y/o eritrocitosis el objetivo es reducir el riesgo trombótico asociado a la cirugía (factor precipitante mayor de trombosis venosa).
No se recomienda discontinuar la citorreducción. En relación con ruxolitinib, si fuera imprescindible su discontinuación, ésta debería realizarse gradualmente (1 o 2 semanas antes del procedimiento), debido al riesgo de reaparición de los síntomas.
En caso de anemia, valorar la adición de eritropoyetina y/o suplementos de hierro de forma individualizada.
Realizar profilaxis antitrombótica perioperatoria con heparina de bajo peso molecular (HBPM), según la pauta local recomendada para cada procedimiento. Asegurar deambulación precoz y, si no es posible, realizar una profilaxis antitrombótica más prolongada.
En relación con la antiagregación pueden distinguirse distintas situaciones (tabla 6.17):
- Cirugías o procedimiento de alto riesgo hemorrágico:
  – Profilaxis primaria: suspender el AAS (5-7 días antes de la cirugía) o el clopidogrel (5 días antes de la cirugía). Reiniciar antiagregación a las 24 horas del procedimiento, una vez asegurada la hemostasia.
  – Profilaxis secundaria: mantener el tratamiento con AAS a dosis bajas en todo momento, excepto en cirugía de muy alto riesgo hemorrágico (ver tabla 6.17), donde habría que suspenderlo 5-7 días antes. En pacientes tratados con clopidogrel o AAS a dosis altas, sustituir por AAS a dosis bajas 5-7 días antes.
- Resto de cirugías o procedimientos invasivos:
  – Mantener la antiagregación, salvo que exista algún factor de riesgo hemorrágico individual que justifique la suspensión.

6.5.2.2. Recomendaciones ante cirugía urgente no postergable

Suspender el tratamiento anticoagulante/antiagregante. Contactar con la Unidad de Hemostasia para valorar revertir la terapia anticoagulante y/o la necesidad de transfundir plaquetas.
En caso de EVWA documentada o plaquetas > 1.000 x10⁹/L:
- TA: si logísticamente factible, dado que consigue normalizar la cifra de plaquetas de forma rápida y corregir la EVWA (ver capítulo 6.6).
- Administrar desmopresina y tratamiento antifibrinolítico (local y/o sistémico). Este último como única intervención en cirugía menor no postergable.
- Administrar concentrado de FVIII/FVW como profilaxis en cirugía de muy alto riesgo hemorrágico (tabla 6.17) o en complicaciones hemorrágicas que no respondan a las medidas iniciales.
Manejo post-quirúrgico como en la cirugía programada.

6.6. INDICACIONES DE ERITROCITOAFÉRESIS Y TA EN LAS NMP

6.6.1. Justificación de la aféresis en NMP

6.6.1.1. EA de reducción

La viscosidad sanguínea aumenta significativamente cuando el Htc supera el 50%, causando síntomas y aumentando el riesgo de trombosis. En la PV es esencial mantener un Htc ≤45% para corregir la hiperviscosidad, mejorar la perfusión tisular y reducir significativamente la mortalidad cardiovascular y los eventos trombóticos.

La EA es un procedimiento basado en la separación extracorpórea de los diferentes componentes sanguíneos, retirando exclusivamente los hematíes o glóbulos rojos (mediana volumen hematíes: 800 ml por procedimiento, rango: 350-1.000) y devolviendo el resto al paciente. La EA reduce el Htc de manera más eficiente y personalizada (considerando peso y talla del paciente) que la flebotomía manual, disminuyendo el número de procedimientos y aumentando el intervalo entre ellos. Ambos procedimientos son seguros y bien tolerados, con reacciones adversas raras y leves. Además, la EA presenta menor incidencia de efectos adversos hemodinámicos (mareo, hipotensión) porque mantiene al paciente isovolémico, crucial en caso de inestabilidad hemodinámica. Además de reducir el Htc a un objetivo prefijado (menor que el 45%), disminuye levemente los leucocitos, aumenta la hepcidina y reduce significativamente la ferritina sérica y la saturación de transferrina. La deficiencia de hierro no debe tratarse, a menos que sea sintomática, para evitar el aumento de la masa eritroide. La EA no retira los factores de coagulación y mejora la función plaquetaria, reduciendo el riesgo trombótico. Los pacientes encuestados la prefieren por ser un procedimiento selectivo, menos repetitivo y molesto que la flebotomía, y con menos visitas hospitalarias.

6.6.1.2. TA reductora

Los mecanismos terapéuticos de la TA no están bien definidos. Se cree que mejora rápidamente los factores protrombóticos y los síntomas asociados a las plaquetas disfuncionales. Un ensayo clínico con 185 pacientes con NMP mostró una mediana de reducción del 45% en la cifra plaquetar, siendo más efectiva cuando las plaquetas basales eran menor que 1.500×10⁹/L. Otra serie con 81 pacientes mostró una reducción del 26%. Normalizar el número de plaquetas es crucial para corregir la corta semivida de los multímeros de gran tamaño del FvW, especialmente en pacientes con EVWA. Sin embargo, la TA es sólo un tratamiento puente, siendo necesario el uso de terapia citorreductora para evitar el rebote plaquetario.

Tabla 6.17. Estratiﬁcación del riesgo hemorrágico de intervenciones quirúrgicas y procedimientos invasivos, según las guías de la Sociedad Internacional de Trombosis y Hemostasia (ISTH)
Riesgo alto	– Cualquier procedimiento con anestesia neuroaxial. – Neurocirugía (intracraneal y espinal). – Intervención polo posterior de ojo*. – Cirugía cardíaca (bypass, recambio valvular). – Cirugía vascular mayor (reparación de aneurisma aórtico, bypass aorto-femoral). – Cirugía ortopédica mayor (fractura/reemplazo de cadera, rodilla, hombro). – Cirugía urológica: anastomosis, resección prostática, resección vesical, ablación tumoral, biopsia renal, nefrectomía, resección transuretral. – Cirugía gastrointestinal: anastomosis intestinal, resección de pólipo colónico, resección intestinal, CPRE, PEG. – Cirugía en órganos altamente vascularizados (riñón, bazo, hígado, biopsia prostática). – Cirugía mayor sobre gran extensión de tejido. – Cirugía oncológica, destacando resección de tumor sólido. – Cirugía plástica reconstructiva. – Cirugía torácica mayor (resección pulmonar). – Pericardiocentesis. – Polipectomía.
Riesgo bajo-moderado	– Procedimientos oftalmológicos: cataratas con anestesia peribulbar y resto de intervenciones. – Procedimientos dentales complejos: ≥3 extracciones, cordales, implantes. – Otras intervenciones de Cirugía General (cirugía laparoscópica, colecistectomía, reparación de hernia, cirugía hemorroidal). – Endoscopia gastrointestinal con biopsia. – Biopsias de médula ósea y ganglionar. – Broncoscopia +/- biopsia. – Coronariografía/cateterismo con abordaje femoral. – Otras intervenciones ortopédicas (artroscopia, mano, pie). – Otras intervenciones vasculares. – Cirugía dermatológica oncológica
Riesgo mínimo	– Procedimientos dermatológicos menores: biopsia, queratosis, nevus y escisión de basocelular y escamoso por debajo de 3cm. – Procedimiento oftalmológico: intervención de cataratas con anestesia anterior (tópica). – Procedimientos dentales menores: ≤2 extracciones, endodoncias, limpiezas, prótesis. – Implantación de dispositivos cardiacos (marcapasos, DAI). – Angiografía coronaria por abordaje radial. – Gastroscopia/colonoscopia sin biopsia. – Procedimientos con aguja ﬁna: toracocentesis, paracentesis, artrocentesis.
*Muy alto riesgo hemorrágico.

6.6.2. Indicaciones de aféresis

En líneas generales, la citoaféresis reductora, y en particular la EA, es un procedimiento eficiente si el paciente presenta un índice de masa corporal (IMC) y volemia elevados, así como una gran diferencia entre el Htc inicial (Htc pre-aféresis: 50-55%) y el objetivo (Htc pos-aféresis menos del 45%). La indicación de aféresis en NMP con Htc pre-aféresis menos del 50% estaría justificada en ciertos casos (múltiples FRCV, síndrome de hiperviscosidad y/o antecedentes de trombosis).

6.6.2.1. Tratamiento agudo

EA de reducción:

Hallazgo analítico de Htc amenazante para la vida (>60%), aun cuando el diagnóstico de NMP no esté filiado siempre que no se trate de una cardiopatía cianosante con shunt.
Tratamiento de la hiperviscosidad sanguínea (dolor de cabeza, mareos, confusión, fatiga, mialgia, angina de pecho y/o disnea) de instauración aguda o características graves.
Previo a una intervención quirúrgica urgente/emergente para minimizar las complicaciones trombo-hemorrágicas perioperatorias en el paciente con NMP de alto riesgo.
Evento trombohemorrágico agudo asociado a eritrocitosis no controlada o sin respuesta a la citorreducción
Prevenir la recurrencia de evento trombo-hemorrágico en pacientes con eritrocitosis no controlada.

En estas indicaciones con un solo procedimiento se disminuye de manera rápida la masa eritroide (Htc menor que el 42-45%).

TA reductora:

Hallazgo analítico de trombocitosis extrema (>1.000-1.500×10⁹/L) en paciente con NMP hemodinámicamente inestable.
Previo a una intervención quirúrgica urgente/emergente (especial interés la esplenectomía) en el paciente con NMP de alto riesgo, para minimizar las complicaciones trombo-hemorrágicas perioperatorias y evitar la trombocitosis de rebote (esplenectomía).
Evento trombohemorrágico agudo asociado a trombocitosis no controladas o sin respuesta a la citorreducción.
Prevenir la recurrencia de evento trombo-hemorrágico en pacientes con trombocitosis no controladas.

6.6.2.2. Tratamiento crónico y/o mantenimiento

EA como alternativa terapéutica a flebotomía en las siguientes indicaciones:
– Pacientes de edad avanzada y/o con comorbilidades (cardiopatía, arritmias).
– Pacientes de bajo peso (<50 kg) y/o con mala tolerancia a las flebotomías. - Elevado número de flebotomías (5-6 flebotomías/año) para lograr el control de Htc y de los síntomas (siempre y cuando no cumpla criterios de inicio de tratamiento citorreductor). Asimismo, de cara a mejorar la calidad de vida y mantener una vida laboral satisfactoria, siempre y cuando no esté indicado el tratamiento citorreductor.
EA para controlar el Htc o la sintomatología (síndrome de hiperviscosidad) cuando la citorreducción esté contraindicada, no haya respuesta hematológica y /o negativa del paciente a su ingesta.
TA en pacientes con trombocitosis extrema, EVWA y/o clínica microvascular cuando la citorreducción esté contraindicada, no haya respuesta hematológica y /o negativa del paciente a su ingesta.
Durante el embarazo, la EA puede ser una alternativa a las flebotomías en pacientes de bajo riesgo y un complemento para lograr el control del Htc en pacientes de alto riesgo tratadas con interferón pegilado. En la TE, la TA puede ser de ayuda en pacientes de bajo riesgo con trombocitosis extrema o EVWA, así como en pacientes de alto riesgo resistentes o intolerantes a tratamiento citorreductor con interferón pegilado.
Prevenir la recurrencia de evento trombohemorrágico en pacientes con trombocitosis y/o eritrocitosis no controladas.

No existe una pauta definida en el tratamiento crónico. Se recomienda un régimen individualizado y consensuado entre la unidad clínica y el servicio de transfusión.

6.7. BIBLIOGRAFIA

6.1. CONTROL DE LOS FRCV

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6.6. INDICACIONES DE EA Y TA EN LAS NMP

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