CAPÍTULO 7. EOSINOFILIAS Y NEOPLASIAS MIELOPROLIFERATIVAS INFRECUENTES – MANUAL DE RECOMENDACIONES EN NEOPLASIAS MIELOPROLIFERATIVAS CRÓNICAS

CAPÍTULO 7.
EOSINOFILIAS Y NEOPLASIAS MIELOPROLIFERATIVAS INFRECUENTES

Autores: Dr. Gonzalo Carreño Gómez-Tarragona, Hospital Universitario 12 de Octubre, Madrid; Dra. Marta Garrote Ordeig, Hospital Clínic, Barcelona; Dr. Manuel Pérez Encinas, Hospital Clínico Universitario de Santiago de Compostela; Dra. Elena Sebastián Pérez, Hospital Infantil Universitario Niño Jesús, Madrid

7.1. NEOPLASIAS MIELOIDES/LINFOIDES CON REORDENAMIENTOS ESPECÍFICOS

7.1.1. Diagnóstico

El término “Neoplasias mieloides/linfoides con eosinofilia y genes de fusión tirosina cinasa” (NML-Eo-TK) es la denominación de la OMS y de la ICC para este grupo de enfermedades. Comprenden un grupo de neoplasias mieloides y/o linfoides, típicamente asociadas con eosinofilia, que resultan de la formación de un gen de fusión que afecta a una oncoproteína tirosina cinasa, cuya activación desregulada induce señales de proliferación y supervivencia celular. Los genes de fusión afectan a PDGFRA, PDGFRB, FGFR1, JAK2, FLT3, o ABL1.

Criterios diagnósticos: neoplasia mieloide y/o linfoide, usualmente con prominente eosinofilia, y demostración por FISH, PCR o NGS de alguno de los reordenamientos mostrados en la tabla 7.1.

Tabla 7.1. Genes de fusión en NML-Eo-TK*
Tirosina cinasa	Fusión con
PDGFRA (4q12)	FIP1L1 (4q12). Otros: BCR (22q11.23); ETV6 (12p13); KIF5B (10p11); CDK5RAP2 (9q33); STRN (2p24); TNKS2 (10q23); FOXP1 (3p14).
PDGFRB (5q31-33)	ETV6 (12p13). Otros: SPTBN1 (2p16); TPM3 (1q21); PDE4DIP (1q22); SPDR (2q32); WDR48 (3p22); GOLGA4 (3p22); GOLGB1 (3q12); PRKG2 (4q21); DIAPH1 (5q31); TNIP1 (5q33; KANK1 (9p24); SART3 (12q23); CEP85L (6q22); CCDC6 (10q21); GIT2 (12q24); NDEL1 (17p13); HIP1 (7q11); GPIAP1 (11p13); NIN (14q24); SPECC1 (17p11) ERC1 (12p13); TRIP11 (14q32); DTD1 (20p11); RABEP1 (17p13); MYO18A (17q11); MPRIP (17p11); NDE1 (16p13); TP53BP1 (15q22); CPSF6 (12q15); BIN2 (12q13); CCDC88C (14q32).
FGFR1 (8p11-12)	ZMYM2 (13q12). Otros FGFR1OP (6q27); CNTRL (9q33); LRRFIP1 (2q37); RANBP2 (2q13); SQSTM1 (5q35); CUX1 (7q22); TRIM24 (7q34); TPR1 (1q25); HERV-K (19q13); FGFR1OP2 (12p11); BCR (22q11); MYO18A (17q11); PCM1 (8p21); CPSF6 (12q15); TFG (3q12).
JAK2 (9p24)	PCM1 (8p21). Otros SPTBN1 (2p16); GOLGB1 (3q12); TRIP11 (14q32); NTRK3 (15q25); LYN (8q12); SYK (9q22).
FLT3 (13q12)	ETV6 (12p13). Otros ETV6 (12p13) BCR (22q11).
ABL1 (9q34)	ETV6 (12p13).
Otros (WHO 2022)	ETV6::FGFR2; ETV6::LYN; ETV6::NTRK3; RANBP2::ALK; BCR::RET; FGFR1OP::RET.
* En las LAL-B, BCR::ABL like, son frecuentes los reordenamientos en PDGFRA/B, FGFR1 y JAK2 pero si no hay historia previa o simultánea de una NMP en principio se deben diagnosticar como LAL-B y no como NML-Eo-TK. * Algunos de estos reordenamientos pueden emerger en la fase blástica de una NMP, sin estar presentes al diagnóstico. Estos casos quedan excluidos de las NML-Eo-TK, pero podrían igualmente beneﬁciarse de tratamiento con un ITC.

El reto del diagnóstico es grande por la rareza de estas enfermedades y su variabilidad clínica, morfológica y genética. La sospecha suele venir por la eosinofilia en sangre o por la citogenética característica. En las tablas 7.2 y 7.3 se sugiere el proceso de estudio, que siempre hay que individualizar. Este capítulo no aborda de modo global el estudio de las eosinofilias, para lo cual recomendamos guías y revisiones específicas.

Tabla 7.2. Estudio de un paciente con posible NML-Eo-TK*

– Historia clínica y examen físico, en particular esplenomegalia y adenopatías.
– Hemograma con frotis: describir displasia, monocitosis, blastos, precursores inmaduros, eosinóﬁlos.
– Bioquímica sérica completa con LDH, vitamina B12 y triptasa sérica, troponina, NT-proBNP, IgE.
– Aspirado y biopsia de médula ósea con inmunohistoquímica al menos para mastocitos (triptasa, CD25, CD2, CD117) y precursores (CD34). Detallada descripción de la celularidad, número y morfología de los megacariocitos, ﬁbrosis medular, inﬁltrados de mastocitos, eosinóﬁlos, blastos, displasia.
– Citometría en MO y SP: fenotipo de los blastos (B, T, mieloides o mixtos). En SP buscar clones linfocitarios T (lo cual sugiere una variante linfocitaria del SHE).
– Si adenopatías: biopsia nodal, para estudio anatomopatológico con IHQ. Valorar estudios genéticos y citometría nodal. Biopsias de otros órganos afectados.
– Estudios genéticos en SP y/o MO (tabla 7.1 y 7.3).
– Estadiaje: TC o TC-PET para enfermedad extramedular, como las adenopatías.
– Evaluación de daño orgánico por la eosinoﬁlia (sobre todo daño cardiaco y pulmonar en las NML PDGFRA/B): Rx tórax, troponina, NT-proBNP, ECG, TC tórax-abdomen, ecocardiografía transtorácica, RMN cardiaca, pruebas de función respiratoria, endoscopia digestiva, biopsia cutánea, biopsia hepática, electromiografía etc.

*Datos de sospecha de una eosinoﬁlia clonal: frotis atípico, aumento de triptasa o de vitamina B12, citopenias, esplenomegalia, adenopatías. La secuencia de estudios se debe individualizar según la sospecha.

Tabla 7.3. Estudios genéticos cuando se sospecha una NML-Eo-TK*

– RT PCR para BCR::ABL1 y FIP1L1::PDGFRA. PCR para mutaciones JAK2V617F, CALR, MPL, c-KIT D816V.
– Cariotipo en MO. Algunos reordenamientos son crípticos, el más característico es el FIP1L1:PDGFRA. En las demás formas el cariotipo suele ser anormal y orienta hacia el diagnóstico**.
– FISH con sondas para 4q12 (PDGFRA); 5q31-33 (PDGFRB); 8p11-12 (FGFR1); 9p24 (JAK2), 9q34 (ABL1); 13q12 (FLT3). Preferiblemente en MO, pero la SP puede ser válida.
– Si presentación como leucemia aguda: panel FISH o PCR para las LMA asociadas a eosinoﬁlia como la t(8;21), inv(16), t(16;16), o las LAL-B con eosinoﬁlia como la t(5;14) (q31;q32).
– NGS en DNA: panel mieloide (en algunos casos también linfoide). Muestra SP o MO.
– NGS en RNA para genes de fusión. Muestra SP o MO.

*La secuencia de estudios puede individualizarse. El reordenamiento PDGFRA es el 75-80% de todas las NML-Eo y entre estas la mayoría son FIP1L1::PDGFRA. La segunda entidad son las PDGFRB, el resto son excepcionales. La disponibilidad de NGS simpliﬁca la secuencia de estudios.
**Las anomalías citogenéticas en 4q12, 5q31-33, 8p11-12, 9p24, 9q34 o 13q12 deben poner en alerta de una posible NMP-Eo-TK, pero siempre precisa conﬁrmación molecular.

Presentación clínica: pueden debutar como una LEC, HE, SHE, NMP, SMD, una NMP/Mielodisplásica, una Mastocitosis Sistémica, una Leucemia Aguda Mieloblástica, y/o una Leucemia Aguda Linfoblástica o Linfoma Linfoblástico. El fenotipo de los blastos en sangre y médula suele ser mieloide, pero puede ser linfoide, y el linfoma suele ser de línea T, pero puede ser B. El fenotipo predominante de los blastos puede ser distinto en SP/MO que en los ganglios. En esta compleja presentación la eosinofilia es lo que hace pensar en una NML-Eo-TK, pero la eosinofilia puede pasar desapercibida en un contexto de monocitosis, mielemia y blastosis, o incluso puede no haber eosinofilia porcentual ni absoluta. El fenotipo mixto o ambiguo de los blastos también debe hacernos sospechar una NML-Eo-TK. La neoplasia mieloide y la linfoide pueden estar ambas desde el diagnóstico o aparecer de modo secuencial. En las eosinofilias clonales puede haber daño orgánico debido a la infiltración por eosinófilos similar a un SHE. Este daño debe buscarse de modo expreso en las formas con reordenamiento en PDGFRA y PDGFRB, mientras que en las demás formas dependerá de la sospecha clínica.

Síntomas y exploración: claro predominio en varones, sobre todo en las formas con reordenamiento PDGFRA y PDGFRB. Los síntomas son los propios de un proceso neoplásico (sintomatología constitucional), pero también pueden ser los de un SHE. En la exploración física los hallazgos más característicos son la hepatomegalia, esplenomegalia y adenopatías.

Datos analíticos: el hemograma habitualmente presenta datos de una NMP, con leucocitosis, mielemia, monocitosis, eosinofilia, blastos, anemia, trombocitopenia o trombocitosis. En la bioquímica sérica suele haber aumento de LDH, vitamina B12 y triptasa.

BMO: suele mostrar rasgos propios de una NMP como hipercelularidad, eosinofilia, megacariocitos atípicos, aumento de células inmaduras, aumento de mastocitos y aumento de la fibrosis.

Citometría e inmunohistoquímica: son técnicas imprescindibles para el estudio de los blastos.

Estudios genéticos: es imprescindible demostrar el gen de fusión (tabla 7.1) para el diagnóstico correcto. El cariotipo es importante, pero se requiere confirmar el reordenamiento (gen de fusión) por FISH, PCR o NGS. Ninguna técnica por sí sola garantiza el diagnóstico genético en todos los casos. El estudio genético clásico se basa en el cariotipo y la FISH, pero la NGS sobre RNA (NGS-RNAseq) para genes de fusión es muy útil y altamente recomendable. En las formas menos frecuentes el diagnóstico es casi imposible sin NGS-RNAseq. La NGS-DNAseq identifica mutaciones adicionales en un 20-50% de los casos, la mayoría en los genes ASXL1, BCOR, DNMT3A, ETV6, STAG2, SRSF2, o RUNX1. El significado pronóstico de estas mutaciones no está claro. La mutación en RUNX1 es muy frecuente (80%) en la neoplasia FGFR1. Otras técnicas también pueden ser útiles como la WGS o el mapeo óptico genómico.

7.1.2. Estadificación y pronóstico

Estadificación: a) determinar la extensión de la enfermedad, es decir la afectación de SP, de MO y la posible enfermedad extramedular, lo cual además de una BMO puede requerir estudios de imagen y biopsias ganglionares o de otros órganos; b) clasificar como fase crónica o fase blástica; c) determinar en cada compartimento la línea afecta, lo cual implica estudio por citometría y/o inmunohistoquímica.

Formas de presentación: en base al porcentaje de blastos en SP o MO y a la presencia o no de enfermedad extramedular se reconocen 5 formas de presentación: a) Fase crónica en SP/ MO (blastos menores que el 20%) sin enfermedad extramedular; b) Fase crónica en SP/MO con enfermedad extramedular; c) Fase blástica (≥20%) en SP/MO sin enfermedad extramedular; d) Fase blástica en SP/MO con enfermedad extramedular; y e) solo enfermedad extramedular (sin expresión neoplásica en SP ni MO). La crisis blástica se define por blastos ≥20% en SP o MO. La enfermedad extramedular más habitual es el linfoma linfoblástico que puede ser B, o T, pero también lo es un sarcoma en hueso, faringe, cerebro u otros órganos. No hay una definición de fase acelerada.

El 25% de los pacientes se presentan al diagnóstico en fase blástica, bien como criterio blástico en SP/MO o como enfermedad extramedular. El fenotipo de los blastos es predominantemente mieloide en el 61% y en el resto es linfoide. En la mitad de los casos el fenotipo de los blastos en la SP/MO y en la enfermedad extramedular es distinto.

Pronóstico: son enfermedades agresivas y sin un tratamiento adecuado evolucionan a una fase blástica. Imatinib ha cambiado la evolución de las NML-Eo-TK con reordenamiento PDGFRA y PDGFRB, con un pronóstico excelente en la mayoría de los pacientes, incluso en aquellos con criterios de fase blástica. El daño cardiaco por la eosinofilia suele ser irreversible, y si es severo puede condicionar la supervivencia, de ahí la importancia de hacer un diagnóstico precoz. El pronóstico en las NML-Eo-TK sin reordenamientos en PDGFRA o PDGFRB es malo y solo el TPH alogénico ha demostrado largas supervivencias.

El Alo-TPH: el grupo EBMT recomienda el Alo TPH en las NML asociadas con FGFR1, JAK2, FLT3 y ABL1, después de reducir la carga tumoral con un inhibidor de tirosina cinasas. En las NML FGFR1 y ETV6-ABL1 con respuesta profunda a pemigatinib o dasatinib-nilotinib, y con alto riesgo de muerte asociada al trasplante, se puede optar diferir el Alo-TPH hasta que se observe algún signo de pérdida de respuesta. En el caso de las NML PDGFRA /B solo se recomienda en caso de resistencia a imatinib, En el paciente joven con una NML PDGFRA/B que debuta en fase blástica también podría considerarse un Alo TPH después de haber alcanzado una respuesta con imatinib. En todos los casos hay que hacer una cuidadosa valoración de la función cardiaca y
pulmonar para determinar la elegibilidad al Alo TPH y para adaptar la plataforma del TPH. Después del TPH se recomienda una monitorización molecular. No se establecen indicaciones sobre inhibidores de tirosina cinasas de mantenimiento post Alo TPH.

Criterios de respuesta: se han definido criterios de respuesta para los ensayos clínicos, pero su aplicación en la práctica clínica es compleja. En general, la evaluación de la respuesta en SP/ MO se hace por FISH, o si es posible por una PCR cuantitativa, y la enfermedad extramedular por técnicas de imagen.

7.1.3. Neoplasia mieloide/linfoide con reordenamiento PDGFRA

El 5-10% de las HE aparentemente idiopáticas son positivas para FIP1L1::PDGFRA. Lo más habitual es la presentación como una NMP en fase crónica, con eosinofilia, y en ocasiones con adenopatías. Pueden debutar en fase blástica. Se diagnostica casi de forma exclusiva en el sexo masculino, con frecuencia a una edad de 40-50 años. El 70% tiene síntomas como tos, fatiga, prurito, diarrea, erupción cutánea. La fibrosis endomiocárdica por infiltración eosinofílica es irreversible y condiciona la supervivencia.

El tratamiento con imatinib está indicado en todos los casos, incluso en los asintomáticos. Se asocian corticoides si hay afectación cardiaca o pulmonar (por ejemplo, prednisona 1 mg/kg desde unos días antes del inicio de imatinib hasta una semana después del mismo). Monitorizar la troponina cada 48 h. Considerar el ingreso hospitalario según la severidad del daño cardiaco. La dosis de imatinib es de 100 mg/día, pero pueden indicarse dosis iniciales más altas (200-400 mg/d), sobre todo en fase blástica. La respuesta hematológica ocurre en 1-2 semanas, la respuesta citogenética precisa semanas o meses y la respuesta molecular completa puede tardar un año. El tratamiento debe mantenerse indefinidamente y sin interrupciones. En pacientes con respuesta molecular puede bajarse la dosis a 100 mg tres veces a la semana.

Control hematológico mensual al inicio, a los 3 meses realizar evaluación citogenética (FISH) y, una vez alcanzada la respuesta citogenética completa, lo ideal es seguimiento mediante PCR cuantitativa o FISH en SP cada 3-6 meses. También hay que monitorizar el daño orgánico. La tolerancia a imatinib es buena, pero puede haber complicaciones cardiacas al inicio de la terapia.

El pronóstico de los pacientes diagnosticados en fase crónica y tratados con imatinib es excelente, con supervivencias a 10 años superiores al 90%. Los que se presentan con enfermedad extramedular o fase blástica también suelen responden bien a imatinib. El daño cardiaco es irreversible y si es severo puede condicionar la supervivencia. El Alo-TPH solo se recomienda en los raros casos de fallo a imatinib. En el paciente joven con enfermedad que ha debutado en fase blástica se puede valorar un AloTPH después de citorreducir con imatinib.

Si aparece intolerancia a imatinib, se pueden ensayar otros inhibidores de tirosina-cinasa como dasatinib o nilotinib, aunque la experiencia clínica es limitada. Pueden aparecer resistencias a imatinib por mutación T674I, T874I y D842V, habitualmente en contexto de fase blástica. En base a los datos in vitro otros inhibidores como dasatinib, nilotinib, midostaurina o ponatinib podrían ser parcialmente efectivos. Avapritinib muestra actividad frente a la mutación D842V. Interferón puede ser una opción. En caso de resistencia a imatinib debe considerarse la opción de un trasplante alogénico.

De modo similar a la leucemia mieloide crónica, es posible suspender el imatinib de forma segura en pacientes con respuesta profunda y estable. La experiencia acumulada muestra que un 40-50% de los pacientes mantiene la remisión libre de recaída. No se han establecido criterios de consenso para discontinuar el tratamiento ni criterios de recidiva. En general, serían candidatos a la suspensión aquellos pacientes que hayan recibido al menos 5 años de tratamiento con imatinib, con un mínimo de 3 años en respuesta molecular completa. Tras la suspensión, se recomienda una monitorización con nested RT-PCR al menos cada 3 meses el primer año, y a partir del segundo año cada 4-6 meses indefinidamente. En caso de recidiva, reiniciar imatinib.

7.1.4. Neoplasia mieloide/linfoide con reordenamiento PDGFRB

El cuadro hematológico más típico es una LMMC con eosinofilia, pero puede variar. La edad mediana de presentación es la quinta década, con un claro predominio en varones (80-90%). Pueden aparecer síntomas atribuibles al daño orgánico por la eosinofilia (SHE).

El tratamiento de elección es imatinib, a la dosis inicial de 400 mg/d. La respuesta molecular puede precisar más de 18 meses. También se asociarán corticoides al inicio si hay daño cardiaco o pulmonar. El seguimiento se realiza por FISH, pero para valorar respuestas profundas es mejor una PCR cuantitativa.

Si el tratamiento se inicia antes de daño cardiaco el pronóstico es bueno, con supervivencia a 10 años del 80-90%. Incluso las formas que se presentan como leucemia o linfoma suelen responder a imatinib. Las resistencias son muy raras, pero si hay fallo o intolerancia a imatinib se debe considerar un TPH alogénico. No hay experiencia con otros inhibidores de tirosina cinasa, pero si fuera necesario se podría optar por dasatinib, ponatinib o avapritinib. No hay experiencia en discontinuación, aunque parece razonable en largos respondedores de modo similar a las NML-Eo-TK con reordenamiento en PDGFRA.

7.1.5. Neoplasia mieloide/linfoide con reordenamiento FGFR1

La presentación clínica varía en función del tipo de gen de fusión, pero en general suelen ser cuadros muy agresivos con una evolución rápida a fase blástica. Habitualmente aparecen en la tercera o cuarta década de la vida, pero también en niños, con un discreto predominio en varones. Esta entidad no responde a imatinib, pero sí lo hace a pemigatinib, un inhibidor potente de FGFR1 (indicación aprobada por la FDA). En una serie de 35 pacientes incluidos en el ensayo clínico FIGHT-203, la mayoría tratados previamente con quimioterapia, un 76% y un 71% consiguieron respuestas hematológicas y citogenéticas, respectivamente. La tasa de respuestas fue menor en fase blástica o en pacientes con enfermedad extramedular. Los efectos adversos más comunes son la hiperfosfatemia, diarrea, estomatitis y alopecia. Por otro lado, se han referido respuestas favorables con ponatinib y futibatinib, si bien la información disponible es aún muy limitada.

El trasplante alogénico es el tratamiento de elección de esta entidad y pemigatinib se considera una terapia puente al mismo, en monoterapia o combinado con quimioterapia. En un estudio del registro EBMT que incluyó 22 pacientes, la supervivencia a 5 años fue del 74%. En caso de enfermedad residual post-trasplante podría ser útil el uso de pemigatinib.

7.1.6. Neoplasia mieloide/linfoide con reordenamiento JAK2

Entidad muy infrecuente que predomina en varones (ratio 27:5), con una mediana de edad de aparición en la quinta década de la vida. En los pacientes con reordenamiento PCM1::JAK2 es característico el hallazgo en la biopsia medular de la triada: microtumores eritroides, fibrosis y eosinofilia.

Es un cuadro agresivo, pero el pronóstico varía mucho según la forma de presentación, siendo claramente mejor en forma de NMP en fase crónica que en la fase blástica o enfermedad extramedular. La quimioterapia convencional es poco eficaz y solo el TPH alogénico puede conseguir largas supervivencias. Ruxolitinib puede inducir respuestas completas, pero no suelen durar más de 1-2 años. Ruxolitinib (y probablemente otros inhibidores de JAK) puede ser una opción como terapia puente al trasplante o como alternativa al mismo en pacientes no candidatos. Valorar combinar quimioterapia con un inhibidor de JAK en enfermedad agresiva.

7.1.7. Neoplasia mieloide/linfoide con reordenamiento FLT3

Enfermedad excepcionalmente rara y agresiva, con edad mediana en la quinta década de la vida, si bien puede diagnosticarse a cualquier edad. Puede debutar como NMP, LMA o linfoma. Se han referido respuestas hematológicas e incluso citogenéticas con inhibidores de FLT3 en monoterapia. La recomendación de tratamiento, basada en experiencia clínica muy limitada, es usar un inhibidor de FLT3 (sorafenib, sunitinib, midostaurina o gilteritinib) asociado o no a quimioterapia, como forma de tratamiento puente para el TPH alogénico.

7.1.8. Neoplasia mieloide/linfoide ETV6::ABL1

La mitad de las neoplasias con este gen de fusión son LAL-B pediátricas con marcadores BCR::ABL1 like y sin historia de NMP, las cuales no se consideran como NML-Eo-TK. Los raros casos con presentación mieloproliferativa asemejan a una LMC atípica y pueden evolucionar a una transformación linfomatosa o leucémica. Es más frecuente en varones (ratio 1.9:1) alrededor de la quinta década de la vida.

El tratamiento inicial debe ser un inhibidor de ABL de segunda o tercera generación. Cuando se diagnostican en fase crónica pueden conseguirse respuestas citogenéticas y moleculares muchas duraderas. Los resultados son peores con imatinib. En función del riesgo para un Alo-TPH y de la respuesta al Inhibidor de tirocina cinasas se puede recomendar el Alo-TPH precoz o solo para los que no alcanzan una respuesta óptima o los que pierden la respuesta. En fase blástica el pronóstico es peor por lo que el Alo-TPH es el tratamiento de elección tras recibir terapia de inducción con inhibidor de tirosina cinasa ± quimioterapia.

7.2. LEC Y SHE

7.2.1. LEC

7.2.1.1. Diagnóstico

La LEC es una NMP caracterizada por una proliferación clonal de precursores eosinofílicos, con eosinofilia persistente en SP y en MO, a veces en otros tejidos, y que no reúne criterios de otras entidades definidas genéticamente. La definición parece simple pero el diagnóstico es un reto. La tabla 7.4 muestra los criterios diagnósticos según la ICC 2022 y la OMS 2022.

Los aspectos clave diagnósticos son las atipias morfológicas en la MO y las alteraciones genéticas indicativas de clonalidad. Por definición, en la LEC hay displasia en los megacariocitos y, a veces, otras atipias y/o blastos, mientras que en el SHE idiopático la única alteración medular es el aumento de los eosinófilos. Otro aspecto clave son los marcadores genéticos de clonalidad. Los marcadores pueden ser anomalías citogenéticas y/o mutaciones. El estudio por NGS es importante, pero a la vez controvertido, pues mutaciones en DNMT3A, TET2 y ASXL1 pueden corresponder a CHIP sobre todo si la frecuencia alélica es menor del 10%. De particular interés, aunque muy raras, son las mutaciones JAK2exon13InDel (que puede cursar con policitemia, ver capítulo 1.3) y STAT5B p.N642H.

Tabla 7.4. Criterios diagnósticos de la LEC
LEC NOS según la ICC 2022*	LEC según la OMS 2022#
Eosinoﬁlia en SP ≥ 1.5 × 10⁹/L y ≥ 10%.	Eosinoﬁlia ≥1.5 × 10⁹/L en al menos dos ocasiones, en un intervalo de al menos 4 semanas.
Blastos < 20% en MO y SP y no tener otros criterios diagnósticos de LMA.	No criterios OMS de otras neoplasias, incluyendo NMP, NMP/MD, SMD, NML-Eo-TK, MS y LMA.
No genes de fusión para BCR::ABL1, otros ABL1, PDGFRA, PDGFRB, FGFR1, JAK2, FLT3.
No criterios de otras NMP (salvo la MS-ANH que puede asociarse con una LEC).
Biopsia de médula ósea: hipercelular con megacariocitos displásicos. Puede haber displasia en otras series. A menudo con signiﬁcativa ﬁbrosis. En ausencia de displasia en la BO: blastos en MO ≥ 5% o SP≥ 2%.	Morfología anormal en la médula ósea como hipercelularidad y displasia megacariocítica. Algunos pueden tener displasia en otras series y aumento de ﬁbrosis. Aumento de eosinóﬁlos.
Anomalía clonal ya sea por cariotipo o por mutación somática.	Evidencia de clonalidad.
* ICC 2022: se precisan todos los criterios, pero en ausencia de anomalías citogenéticas y/o mutaciones o de aumento de blastos, los hallazgos de la biopsia ósea se consideran suﬁcientes siempre que se excluyen otras causas de eosinoﬁlia. ^#OMS 2022: se precisan todos los criterios, pero contempla la posibilidad (excepcional) de diagnosticar una LEC sin anomalías morfológicas en la médula, si hay datos de clonalidad y otras causas de HE se han excluido. ^#Tanto la ICC como la OMS señalan que algunas mutaciones pueden ser CHIP (ej, las de TET2, ASXL1*, DNMT3A) y por lo tanto no necesariamente indicativas de clonalidad.

El daño orgánico por los eosinófilos no es un criterio para diferenciar la LEC de un SHE idiopático. La presencia de anemia, trombocitopenia o trombocitosis, monocitosis y la displasia en los eosinófilos son datos que orientan a una LEC. Sin embargo, la displasia de los eosinófilos como dato aislado puede verse también en las eosinofilias reactivas.

7.2.1.2. Presentación clínica y tratamiento

En la mayoría de los pacientes predominan los síntomas de un proceso mieloproliferativo como sudoración, fiebre, pérdida de peso, y esplenomegalia. En otros hay datos propios de un SHE debidos al daño orgánico en el corazón, pulmón, sistema nervioso central, piel y aparato gastrointestinal. También pueden cursar de forma asintomática.

Es una entidad de mal pronóstico. En una serie de 17 pacientes diagnosticados con los criterios OMS-2016 la supervivencia mediana fue de 16 meses, aunque recientes estudios epidemiológicos muestran una mejor supervivencia. Con el uso de HU o azacitidina se puede conseguir un control parcial de la enfermedad. Los corticoides también pueden permitir un control sintomático. Sin embargo, el TPH alogénico es el tratamiento de elección y se debe plantear de modo precoz en pacientes jóvenes sin comorbilidad limitante. La LEC con STAT5B p.N642H como única anomalía clonal parece tener un buen pronóstico. La LEC asociada a algunas mutaciones en KIT o en PDGFRA puede responder a imatinib.

7.2.2. SHE

7.2.2.1. Definición y clasificación de las eosinofilias

En las tablas 7.5 y 7.6 se detallan las definiciones y clasificación de la HE y del SHE. HE implica aumento de eosinófilos en SP, MO o tejidos. SHE implica daño orgánico atribuible a los eosinófilos. El daño orgánico se define por criterios clínicos e histológicos. Criterios clínicos comunes son la fibrosis, trombosis, lesiones cutáneas, neurológicas, gastrointestinales, vasculitis, pulmonares y cardiacas. La demostración del daño precisa de una valoración clínica, de estudios dirigidos (TC, ecocardiograma, RMN cardiaca, espirometría, etc.) e idealmente de biopsias. La biopsia a menudo no es posible, por lo que es importante una detallada evaluación para excluir otras causas del daño orgánico.

El SHE es un síndrome asociado a otra patología subyacente, siendo necesario el diagnóstico de ambos procesos. Solamente si no se logra identificar una enfermedad subyacente se usará el término de SHE idiopático. Muchos pacientes con HE no desarrollarán nunca un SHE.

La tabla 7.7 muestra cómo orientar el estudio etiológico de las eosinofilias, pero sin entrar en detalle, pues es una tarea compleja e individualizada que suele requerir la colaboración multidisciplinar.

Tabla 7.5. Deﬁnición de la HE y SHE según ICOG-EO
Eosinoﬁlia	– Eosinóﬁlos entre 500-1500/mm³.
HE	– ≥1500/mm³ conﬁrmado en dos determinaciones separadas al menos 2 semanas*.
HE tisular	– En MO>20% de eosinóﬁlos sobre el total de células nucleadas; en otros órganos aumento de eosinóﬁlos a criterio del patólogo; y/o – Marcado depósito de proteínas granulares eosinofílicas.
SHE	– Criterios de HE en sangre, y – Daño orgánico y/o disfunción atribuible a la HE tisular, y – Exclusión de otros desórdenes o condición como razón principal para el daño de órgano.
SHE restringido a órgano o tejido	– Hipereosinoﬁlia tisular pero no en sangre, y – Daño de órgano o disfunción atribuible a la HE tisular. – Exclusión de otros desórdenes o condición como razón principal para el daño de órgano.

Tabla 7.6. Clasiﬁcación ICOG-EO de las HE y los SHE*

Familiar o Hereditario (HE_FA o SHE_FA): eosinoﬁlia con asociación familiar y no evidencia de causa reactiva. Las eosinoﬁlias familiares son muy raras. La mayoría son síndromes o inmunodeﬁciencias con algún grado de eosinoﬁlia, y el daño orgánico suele tener causas distintas a la eosinoﬁlia.

Clonal o Neoplásico (HE_N o SHE_N): eosinoﬁlia como parte de una neoplasia mieloide o de la célula stem o de los eosinóﬁlos. Incluye la LEC, las NML Eo TK y otras neoplasias con criterios WHO o ICC. Los eosinóﬁlos son clonales.

Secundaria o reactiva (HE_R o SHE_R): causa o enfermedad subyacente que explica la eosinoﬁlia como fenómeno reactivo accionado por citocinas. Muchas causas: fármacos, inﬂamación, infección, enfermedades autoinmunes, neoplasias. Se incluyen entidades con criterios especíﬁcos:
Enfermedades inﬂamatorias restrictivas a un solo órgano: del pulmón, nasal, ocular, gastrointestinal, tejido conectivo, cutáneo y otras.
Variantes especiales: Variante linfoide el SHE; Angioedema episódica con eosinoﬁlia (Síndrome de Gleich); Granulomatosis eosinofílica con poliangeitis (GEPA; Síndrome de Churg Strauss); Síndrome de mialgia eosinoﬁlia; Enfermedad relacionada con IgG4.

De signiﬁcado desconocido o idiopático (HE_US o SHEi): la eosinoﬁlia es de causa desconocida. Deben excluirse las causas familiares, clonales y reactivas.

*HE si no hay daño orgánico o SHE en caso de daño orgánico atribuible a la eosinoﬁlia (tabla 7.5).

7.2.2.2. Variante linfocítica del SHE

Diagnóstico: Se basa en la exclusión de otras causas de eosinofilia y en la demostración de una población clonal T en SP por citometría. El hallazgo de una población T atípica por sí sola no es suficiente para el diagnóstico, es imprescindible hacer un diagnóstico de exclusión, y de modo específico descartar un linfoma (como una linfadenopatía angioinmunoblástica o un Síndrome de Sézary). La eosinofilia es reactiva debido a la producción aumentada de factores de crecimiento eosinofílicos por los linfocitos atípicos. La detección de un reordenamiento clonal TCR apoya el diagnóstico, pero su ausencia no lo excluye.

Tabla 7.7. Aproximación diagnóstica a la hipereosinoﬁlia
Principios generales	– Historia médica (clave en la orientación del estudio). – Duración de la eosinoﬁlia. – Cifra de la eosinoﬁlia (< o > 1.5 × 10⁹/L). – Síntomas relacionados con la HE.
Eosinóﬁlos 0.5-1.5 × 10⁹/L	– Principales causas atopia y parásitos. – Si estudio negativo y no daño orgánico: vigilancia.
Eosinóﬁlos > 1.5 × 10⁹/L de reciente aparición	– Sospechar fármacos (casi todos pueden estar implicados), hierbas, suplementos alimenticios, contrastes radiológicos. Valorar suspender fármacos. – Si estudio negativo buscar de nuevo causa infecciosa, sobre todo parásitos, consular con especialista en infecciones. Valorar terapia empírica para parasitosis.
Eosinóﬁlos > 1.5 × 10⁹/L permanente	– Si el estudio previo es negativo y persiste la eosinoﬁlia buscar tumores (ej linfomas), vasculitis, población clonal T, y eosinoﬁlias clonales – Búsqueda de daño orgánico asociado a la eosinoﬁlia (SHE), ej TC, ecocardiograma, espirometría, troponina .
Algunas causas de eosinoﬁlias secundaria, según síntomas	– Respiratorio y rinosinusal: granulomatosis eosinofílica con poliangeitis (GEPA), asma eosinofílico, aspergilosis broncopulmonar, poliposis nasal. – Digestivo: esofagitis, gastritis, enteritis, pancreatitis eosinofílicas, etc. – Cutáneo: dermatitis atópica, urticaria, penﬁgoide, linfoma. – Sistémico y conectivo: GEPA, angioedema episódico, síndrome mialgia eosinofílica, miositis, artritis, fascitis eosinofílicas. – Otras: miocarditis, ascitis, cistitis, prostatitis eosinofílicas.
La sintomatología del paciente y las consultas con especialistas según los síntomas es clave en el estudio de las eosinoﬁlias. Para un listado completo de enfermedades asociadas a eosinoﬁlia secundarias y cómo estudiarlas se recomienda consultar revisiones.

La cifra absoluta de linfocitos suele ser normal. No hay un criterio de consenso para la población T atípica. Se ha propuesto alguno de estos patrones:

CD3-CD4+ >0,5% sobre los linfocitos totales; es la más frecuente.
CD3+CD4-CD8-TCRalfabeta+ (T doble negativo) > 1,5% de los linfocitos totales.
CD3+CD4+CD7- > 6-8% si es de edad menor de 60 años y > 10% si es de más edad.

Clínica y tratamiento: la clínica es sobre todo cutánea (80%), como rash, urticaria, prurito, eritrodermia o angioedema. En la forma CD3-CD4+ suele haber una afectación más extensa como adenopatías y síntomas articulares, gastrointestinales y pulmonares.

El tratamiento, cuando está indicado, es similar al del SHE idiopático (ver más abajo), es decir, a base de corticoides en primera línea. En segunda línea se puede optar por interferón, ciclosporina o mepolizumab. Interferón es probablemente el fármaco de segunda línea más usado, y en algunos casos se puede objetivar una reducción de la población T atípica. Mepolizumab parecen menos efectivo en la variante linfocítica del SHE que en la forma idiopática. El objetivo principal del tratamiento es la mejoría clínica y, en segundo lugar, el control de la cifra de eosinófilos. Se recomienda monitorizar la población clonal T una vez al año. Se asocia a un alto riesgo de evolución a linfoma, por lo que precisa vigilancia con controles cada 3-6 meses, valorando repetir el TC y la BMO.

7.2.2.3. SHE idiopático

Diagnóstico: Los criterios diagnósticos se muestran en la tabla 7.8. Por definición, debe haber daño orgánico atribuible a los eosinófilos. Una vez descartadas causas reactivas de una HE y la variante linfocítica, haremos los estudios para descartar una neoplasia hematológica, incluyendo BMO y estudio de NGS. La BMO es hipercelular con eosinofilia, pero sin displasia. No debe haber anomalías citogenéticas ni mutaciones, salvo que las consideremos CHIP. El diagnóstico idiopático debe considerarse como provisional mientras no se identifique la causa o se resuelva.

Tabla 7.8. SHE idiopático. Criterios diagnósticos

Criterios ICOG-EO 2023: eosinoﬁlia ≥ 1.5 × 10⁹/L y daño de órgano o disfunción relacionada con los eosinóﬁlos, sin causa reactiva, familiar o neoplásica, u otra condición subyacente que pueda causar una HE.

Criterios ICC 2022: deben reunir todos los siguientes criterios: a) eosinóﬁlos ≥ 1.5 × 10⁹/L y ≥10% y persistente (preferiblemente un mínimo de 6 meses), b) daño orgánico o disfunción atribuible a la HE; c) no evidencia de cuadro reactivo, autoinmune o neoplásico que justiﬁque la eosinoﬁlia; d) exclusión de la variante linfocítica; e) BO dentro de los límites normales excepto el aumento de eosinóﬁlos; f) no anomalía genética clonal con la salvedad de CHIP.

Clínica: es más común en el sexo masculino, con edad entre 20-50 años. La leucocitosis suele ser menor de 25×10⁹/L, con un 30-70% de eosinófilos. Cursa con fatiga, mialgia, angioedema, tos, disnea, rash, y febrícula. La manifestación más frecuente es cutánea, pero la principal complicación es la endomiocarditis y el trombo intracardiaco seguido de embolismo.

En general, la supervivencia es buena si no hay daño cardiaco severo. En una serie de 98 pacientes diagnosticada según criterios OMS, las variables asociadas a la supervivencia fueron: edad >60 años, Hb <10g/dL, afectación cardiaca y hepatoesplenomegalia. La presencia de mutaciones somáticas adicionales no tuvo impacto en la supervivencia en el análisis multivariante. Tratamiento: en general, los pacientes con HE asintomáticos no precisan tratamiento, pero esta decisión puede depender del grado de eosinofilia. Ante la duda acerca de una causa reactiva, sobre todo parasitaria, puede considerarse una terapia empírica para parásitos. Si se sospecha una Neoplasia mieloidlinfoide eosinofílica podemos plantear una terapia empírica con imatinib. En aproximadamente un 20% de los SHE idiopáticos puede obtenerse una RHC con imatinib, lo que sugiere la existencia de eosinofilias clonales que no identificamos con las técnicas de cribaje habituales. Debemos sospechar una eosinofilia clonal cuando la respuesta a imatinib es completa o si no hay una respuesta rápida de los eosinófilos a un curso de tres días con dosis altas de corticoides.

El objetivo del tratamiento es la remisión de los síntomas clínicos, pero también es deseable que el recuento de eosinófilos baje de 1,5×10⁹/L. En caso de síntomas severos (por ejemplo, cardiacos, neurológicos, trombosis) buscaremos una respuesta completa, con cifra de eosinófilos en SP menor de 500/mm³.

Terapia urgente si síntomas graves (cardiacos, neurológicos) y en eosinofilias extremas (>100×10⁹/L): metilprednisolona a 1 mg/kg/d o bolus de 5-10 mg/kg (máximo de 1 g) durante 3 días. Asociar alopurinol, si leucocitosis extrema.

Manejo de la cardiopatía: tratamiento precoz con prednisona. Medidas complementarias: diuréticos, antiarrítmicos, reparación o sustitución valvular (mejor bioprótesis que mecánica) y anticoagulación.

Manejo de la trombosis: anticoagulación según criterios generales asociada a los corticoides. Valorar una anticoagulación prolongada si la eosinofilia no está bien controlada. Valorar la anticoagulación profiláctica si hay síntomas de tipo vascular.

Terapia de primera línea con corticoides: la pauta habitual es metilprednisolona a 0,5-1 mg/ kg vo (20-60 mg/d). Después de 1-2 semanas se inicia la reducción durante 2-3 meses hasta la menor dosis posible o hasta la retirada completa. Si los síntomas son severos o recurren será preciso mantener los corticoides a la menor dosis posible o al menos un año antes de intentar suspenderlos. Si los síntomas están localizados se puede intentar el control con corticoides tópicos: a nivel cutáneo con hidrocortisona tópica, gastrointestinal con budesonida oral, respiratorio con corticoides inhalados. Aplicar medidas de soporte para reducir la toxicidad de los corticoides: suplementación de calcio y vitamina D, control del peso, ejercicio, control de glucemia y de la tensión arterial, vacunas y profilaxis de Pneumocystis jirovecii.

Terapia de segunda línea: indicado cuando no hay buena respuesta clínica, intolerancia a esteroides o necesidad de dosis mantenidas de prednisona más altas de 10 mg/d, o hay un aumento brusco de los eosinófilos. Tradicionalmente la segunda línea ha sido la HU y el interferón, pero ahora se dispone de mepolizumab (anti IL5), hasta ahora el único fármaco aprobado, y testado en un estudio aleatorizado para el SHE idiopático.

Mepolizumab está aprobado para el SHE sin causa conocida, como tratamiento concomitante cuando el control no es adecuado con los corticoides y que precisan una terapia mantenida con prednisona a dosis mayor de 10 mg /d o intolerancia a los corticoides. La posología es 300 mg subcutáneo cada 4 semanas. Al inicio no se debe retirar la terapia base, generalmente la prednisona; luego se valorará la reducción progresiva y si es posible la retirada. El tratamiento suele ser permanente.

Otras opciones:

Interferón alfa-2a pegilado: a dosis inicial de 45-90 mcg semanal sc, escalando dosis hasta 180 mcg semanal si fuera necesario. En monoterapia responden aproximadamente el 50% de los pacientes, pero la respuesta es lenta. Puede combinarse con prednisona o HU.
HU: a dosis entre 500-1.000 mg/d consigue respuestas hematológicas en un 70% de casos, generalmente parciales. Puede combinarse con prednisona e interferón.
Otros: ciclofosfamida, vincristina, azatioprina, mercaptopurina, busulfán, clorambucilo, etopósido, 2-CDA, ciclosporina, alemtuzumab, ruxolitinib, tofacitinib. Otros anti IL-5/IL5R, como benralizumab y depemokimab, están siendo evaluados en el SHE.

Seguimiento: se evaluará la respuesta con el recuento de eosinófilos en SP, la respuesta clínica y, si es posible, el daño tisular. Visitas cada 3-6 meses con hemograma y bioquímica sérica incluyendo troponina. Evaluación periódica de la función cardiaca y pulmonar. Revisar el diagnóstico durante el seguimiento dado que en un 25% de los casos aparece un proceso clonal mieloide o un linfoma.

7.3. LNC Y LMCa

La LNC y la LMCa ahora denominada NMP/MDS con neutrofilia por la OMS, son dos entidades caracterizadas por la presencia de neutrofilia que por su rareza y similitudes suponen un reto diagnóstico y terapéutico. A pesar de estar clasificadas dentro de distintos grupos (la LNC dentro de las NMP y la LMCa dentro de las Neoplasias mielodisplásicas/mieloproliferativas) estas enfermedades comparten características biológicas y clínicas, además de aproximación terapéutica, por lo que merece la pena comentarlas conjuntamente.

7.3.1.Criterios diagnósticos

A diferencia de las NMP clásicas, donde los criterios diagnósticos de la clasificación OMS e ICC son los mismos, la LNC y la LMCa presentan criterios distintos entre ambas clasificaciones (tablas 7.9-7.12). La diferencia más notable en el caso de la LNC reside en la bajada del corte de leucocitos a ≥ 13×10⁹/L en presencia de mutaciones activadoras de CSF3R (lo que parece una decisión adecuada de la ICC) mientras que en la LMCa destaca la exigencia de citopenias por parte de la ICC. Por último, hay que destacar que la monocitosis, criterio de exclusión al diagnóstico, puede aparecer a lo largo de la evolución de la enfermedad.

Tabla 7.9. Criterios diagnósticos de la leucemia neutrofílica crónica de la OMS 2022

– Leucocitosis ≥ 25 x 10⁹/L constituyendo segmentados y cayados ≥ 80% de los leucocitos.
– Ausencia de disgranulopoyesis.
– < 10% de precursores granulocíticos (promielocito, mielocito, metamielocito). - La presencia de blastos circulantes es rara. - <1x 10⁹/L de monocitos.

MO hipercelular con incremento de granulocitos neutróﬁlos en porcentaje y número absoluto y correcta maduración. Blastos < 5%.

No cumplir criterios de LMC, MFP, PV o TE.

Ausencia de reordenamientos en PDGFRA, PDGFRB o FGFR1 o reordenamiento PCM1-JAK2.

Mutación T618I u otra mutación activadora en CSF3R o neutroﬁlia persistente (≥ 3 meses), esplenomegalia y ausencia de una causa reactiva de neutroﬁlia incluyendo la ausencia de una neoplasia de células plasmáticas o en tal caso la demostración de clonalidad en serie mieloide..

Tabla 7.10. Criterios diagnósticos de la leucemia neutrofílica crónica de la ICC 2022*

– Leucocitosis ≥ 13 x 109/L constituyendo segmentados y cayados ≥ 80% de los leucocitos.
– Ausencia de disgranulopoyesis.
– < 10% de precursores granulocíticos (promielocito, mielocito, metamielocito). - La presencia de blastos circulantes es rara. - <10% de monocitos.

<20% de blastos en SP o MO.

MO hipercelular con incremento de granulocitos neutróﬁlos en porcentaje y número absoluto y correcta maduración.

No cumplir criterios de LMC, MFP, PV, TE o de neoplasia mieloide/linfoide con eosinoﬁlia y fusiones en genes tirosina cinasa.

*Se exige la presencia de los 5 criterios. ≥ 25 x 10⁹/L leucocitos en casos sin mutaciones de CSF3R. La presencia de un 10-19% de blastos en SP o MO se considera fase acelerada.

Tabla 7.11. Criterios diagnósticos de neoplasia mielodisplásica/mieloproliferativa con neutroﬁlia (LMCa) OMS 2022*

Leucocitosis ≥ 13 x 10⁹/L secundaria al incremento de neutróﬁlos y sus precursores (≥ 10% de promielocitos, mielocitos y metamielocitos).

Disgranulopoyesis incluyendo clumping cromatínico.

Ausencia o mínima basoﬁlia absoluta, basóﬁlos < 2% de leucocitos en SP.

Ausencia o mínima monocitosis absoluta, monocitos < 10% de leucocitos en SP.

MO hipercelular con proliferación granulocítica y displasia granulocítica, con o sin displasia en líneas eritroide o megacariocítica.

<20% de blastos en SP o MO.

Ausencia de reordenamientos en PDGFRA, PDGFRB o FGFR1 o reordenamiento PCM1-JAK2.

No cumplir criterios de LMC, MFP, PV o TE*.

*La presencia de mutaciones en JAK2, CALR, MPL y CSF3R tiende a descartar LMCa. La presencia de mutaciones en SETBP1 o ETNK1 lo apoya.

Tabla 7.12. Criterios diagnósticos de la LMC atípica ICC 2022

Leucocitosis ≥ 13 x 10⁹/L secundaria al incremento de neutróﬁlos y sus precursores (≥ 10% de promielocitos, mielocitos y metamielocitos).

Presencia de citopenias (Hb <13 g/dL y <12 g/dL en hombres y mujeres, respectivamente o trombocitopenia <150 × 10⁹/L).

<20% de blastos en SP o MO.

Disgranulopoyesis incluyendo neutróﬁlos hipo e hipersegmentados y clumping cromatínico.

Ausencia o mínima monocitosis absoluta, monocitos < 10% de leucocitos en SP.

Ausencia de eosinoﬁlia; eosinóﬁlos <10% en SP.

MO hipercelular con proliferación granulocítica y displasia granulocítica, con o sin displasia en líneas eritroide o megacariocítica.

Ausencia de BCR-ABL1 o anomalías genéticas de neoplasias mieloides/linfoides con eosinoﬁlia y fusiones en genes tirosín cinasa. La ausencia de mutaciones en genes driver de NMP y la presencia de mutaciones en SETBP1 acompañadas de mutaciones en ASXL1 apoyan el diagnóstico de LMCa.

7.3.2. Pruebas iniciales y de seguimiento

El estudio de una leucocitosis con neutrofilia debe ir dirigido a descartar tanto causas secundarias como otras neoplasias, fundamentalmente las NMP Filadelfia negativas clásicas y aquellas derivadas de fusiones en genes tirosina cinasa. Las pruebas iniciales han de incluir:

Anamnesis y exploración física: a destacar plenitud postprandial, síntomas constitucionales y clínica hemorrágica (esta última especialmente en LNC). Preguntar por hábitos tóxicos y síntomas de infección o compatibles con enfermedad tumoral. Explorar el abdomen en busca de esplenomegalia.
Analítica: hemograma incluyendo frotis de SP, perfil renal, hepático y férrico, LDH, ácido úrico, marcadores inflamatorios (VSG, PCR), autoinmunidad, vitaminas y pruebas básicas de coagulación.
Proteinograma e inmunofijación sérica: descartar una neutrofilia secundaria a gammapatía monoclonal.
Serologías (VIH, VHC, VHB).
Radiografía de tórax y ecografía abdominal.
Estudios moleculares: deben descartarse BCR::ABL1, JAK2, CALR, MPL y FIP1L1::PDGRFA. El estudio de CSF3R, particularmente la T618I, es fundamental para el diagnóstico de la LNC (aunque está presente en hasta un 30% de las LMCa), lo mismo que el estudio de variantes en SETBP1, clásicamente asociadas a LMCa. Aunque antiguamente se estudiaban estos genes por técnicas convencionales (secuenciación Sanger), la recomendación actual es realizar secuenciación NGS de un panel de genes implicados en patología mie- loide. Estos incluirán, además de CSF3R y SETBP1, otros genes frecuentemente mutados en estas entidades como ASXL1, SRSF2, EZH2, TET2, U2AF1, NRAS o CBL, muchos de los cuales no tienen solo valor diagnóstico sino también pronóstico y de posible diana terapéutica.
Aspirado y BMO con estudio citogenético, con objetivo de descartar genes de fusión u otras alteraciones que nos ayuden al diagnóstico diferencial. La biopsia debe incluir valoración de fibrosis medular.

Estratificación pronóstica

La LNC y la LMCa son entidades con un pronóstico adverso y una mediana de supervivencia de unos 15-24 meses (algo peores en LMCa), aunque hay descritos casos de LNC con un comportamiento indolente. Debido a la rareza de estas entidades, no hay modelos pronósticos validados, aunque factores como una edad superior a 65 años, leucocitosis mayor de 50×10⁹/L y la presencia de anemia parecen predictores de peor supervivencia. En cuanto al pronóstico basado en el perfil mutacional, los datos son controvertidos, aunque numerosos trabajos señalan las mutaciones de ASXL1 como de mal pronóstico. Recientemente, un estudio internacional liderado por GEMFIN identificó la presencia de variantes en CBL, CEBPA, EZH2, NRAS, TET2 y U2AF1 como de alto riesgo.

7.3.4. Tratamiento

Debido al pronóstico infausto de estas entidades, el trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos debe ser ofrecido a todos los pacientes elegibles con la menor demora posible, especialmente en casos con perfil molecular de alto riesgo. En pacientes con una LNC sin factores de riesgo puede plantearse un manejo más conservador, pero siempre realizando una evaluación pretrasplante completa.

En pacientes no candidatos a trasplante, es posible mantener una conducta expectante si están asintomáticos con cifra de leucocitos estable. Para aquellos pacientes que requieran citorreducción, el tratamiento puede ir dirigido en función del perfil mutacional. Ruxolitinib es el fármaco más utilizado, si bien las respuestas son discretas (alrededor de un 30%) y de corta duración. Presenta mejor tasa de respuestas en caso de mutaciones de CSF3R. Cuando se trate de mutaciones truncantes de CSF3R puede probarse dasatinib, inhibidor de la vía de Src que se encuentra activada en estos casos, aunque la información clínica a este respecto es limitada. Se han comunicado respuestas con inhibidores específicos de otras mutaciones (p.e. trametinib en pacientes NRAS mutados) aunque la evidencia es muy escasa.

En caso de fallo a terapia dirigida o no disponibilidad de la misma, el fármaco citorreductor más utilizado es la HU. También se han utilizado el interferón, los agentes alquilantes y la citarabina a dosis bajas, así como los agentes hipometilantes (especialmente en la LMCa), sirviendo en ocasiones como puente al trasplante.

7.4. NMP INCLASIFICABLE

Esta categoría diagnóstica incluye todos aquellos casos que tienen características clínicas, analíticas, moleculares y/o histopatológicas altamente sugestivas de una NMP, pero que no cumplen los criterios para ninguna de las otras entidades definidas. Llegar a este diagnóstico supone un reto y requiere haber descartado otras neoplasias mieloides. En la tabla 7.13 se recogen los criterios diagnósticos de NMP inclasificable, reconocidos por la OMS y la ICC. Las NMP inclasificables representan una proporción baja de todas las NMP (< 5%, aunque este porcentaje varía según la profundidad de estudio que se realice en cada centro) y la mayor parte de casos se encuentran en alguna de estas situaciones:

NMP en una fase muy precoz, que no ha desarrollado todavía el fenotipo completo de la enfermedad. Los pacientes suelen presentar elevaciones de los recuentos en SP (trombocitosis moderada o marcada, leucocitosis leve), sin organomegalias. En esta situación, los pacientes pueden presentar características intermedias entre dos NMP. Probablemente la mayoría de pacientes con NMP inclasificable se encuentran en este grupo.
NMP en una fase fibrótica muy avanzada o en proceso de transformación. Los pacientes en esta situación suelen presentar citopenias con organomegalias importantes, con o sin incremento en el recuento de blastos.
NMP con otra situación concomitante (proceso inflamatorio u otra neoplasia o hipertensión portal e hiperesplenismo por patología trombótica hepática), que esconde el fenotipo habitual de la NMP.

El cuadro clínico al diagnóstico es muy variable, con frecuentes casos asintomáticos, y en los sintomáticos se suelen incluir hallazgos típicos de las NMP: cuadro constitucional, prurito, hematopoyesis extramedular, organomegalias o trombosis, incluyendo territorios poco habituales, como el esplácnico. Para su correcto diagnóstico es fundamental disponer de los valores analíticos seriados, un frotis de SP, una BMO y un estudio molecular y citogenético, que debe incluir las mutaciones driver asociadas a NMP (JAK2, CALR y MPL) mediante técnicas de alta sensibilidad, BCR::ABL1 y los genes de fusión asociados a neoplasias mieloides/linfoides. Aunque no es imprescindible, resulta recomendable realizar un estudio molecular mediante NGS, especialmente en pacientes jóvenes.

Tabla 7.13. Criterios para el diagnóstico de la NMP inclasiﬁcable, según la ICC/OMS

1. Características clínicas y analíticas sugestivas de una NMP*.

2. Mutación de JAK2, CALR o MPL; o presencia de otro marcador clonal**.

3. No se cumplen los criterios diagnósticos para otra NMP, un síndrome mielodisplásico o una neoplasia mieloproliferativa/mielodisplásica***. Es imprescindible descartar el gen de fusión BCR::ABL1 y las alteraciones asociadas a neoplasias mieloides/linfoides con eosinoﬁlia y genes de fusión.

El diagnóstico de una NMP inclasiﬁcable requiere el cumplimiento de los 3 criterios.
*En caso de haber ﬁbrosis medular, se tienen que haber descartado las causas de ﬁbrosis reactiva (infección, enfermedad autoinmune, tóxicos, neoplasia linfoide u otras neoplasias).
**Otro marcador clonal demostrado mediante citogenética o NGS; la presencia de mutaciones en genes recurrentemente mutados en neoplasias mieloides favorece el diagnóstico.
*** La presencia de displasia morfológica marcada y la ausencia de mutaciones driver asociadas a NMP favorecen el diagnóstico de síndrome mielodisplásico o neoplasia mieloproliferativa/mielodisplásica.

La presencia de citopenias, especialmente si se acompaña de rasgos displásicos en el frotis de SP, nos debe hacer pensar en diagnósticos alternativos, como son las neoplasias mielodisplásicas/mieloproliferativas o los SMD. También se debe hacer diagnóstico diferencial con cuadros distintos a una neoplasia mieloide, como son los cuadros reactivos a infecciones u otras neoplasias, procesos autoinmunes, algunos fármacos, etc. En estos casos, la demostración de clonalidad mediante las técnicas ya reseñadas resulta fundamental, aunque se debe considerar la posibilidad de que la detección de una de estas alteraciones, en casos por lo demás aparentemente reactivos, pueda corresponder a una CHIP.

Al tratarse de una situación poco frecuente y, además, constituida por casos heterogéneos, no hay guías clínicas, marcadores pronósticos ni tratamientos específicos, por lo que el manejo de estos pacientes supone un reto. En este sentido, el plan a seguir debe ser individualizado y basado en las manifestaciones hematológicas y clínicas más prominentes en cada caso. Es recomendable reevaluar la enfermedad si hay algún cambio en sus características clínicas o analíticas, para valorar si el paciente cumple criterios de otra NMP más habitual. Al igual que las NMP convencionales, estos cuadros pueden evolucionar a fases de fibrosis o aceleración/ agudización que requerirán el tratamiento correspondiente. En pacientes con NMP inclasificable con datos moleculares, clínicos o hematológicos de alto riesgo se debe considerar el trasplante alogénico en aquellos que sean aptos para el procedimiento.

7.5. NMP CON TROMBOSIS ESPLÁCNICA

Entre un 5-10% de los pacientes con NMP desarrollarán una TVE en algún momento de su enfermedad; en la mitad de los casos esta trombosis coincidirá con el diagnóstico de la NMP, en el 20% de los casos será previa y en el 30% restante, la trombosis ocurrirá durante la evolución de la enfermedad. Esta trombosis puede afectar a las venas porta, hepática, esplénica o mesentéricas. Es conocido que los pacientes con NMP que presentan una trombosis esplácnica tienen unas características concretas, que además son específicas de aquellos en los que la trombosis esplácnica precede o coincide con el diagnóstico de la NMP: tienen una edad significativamente inferior al resto de pacientes con NMP (mediana de edad unos 20 años inferior), hay un predominio de sexo femenino, el diagnóstico más habitual es de PV y casi todos los casos tienen la mutación de JAK2V617F. Estos pacientes presentan mayor prevalencia de esplenomegalia y un riesgo significativamente más alto de desarrollar otra trombosis venosa. En cambio, la presencia de FRCV y las trombosis arteriales son menos habituales.

Hasta un 50% de los pacientes que debutan con trombosis esplácnica presentan un fenotipo de NMP poco expresivo o de características intermedias, con valores en el hemograma más próximos a la normalidad, por lo que una proporción significativa de ellos acaba diagnosticándose de NMP inclasificable. Esta situación se ha atribuido clásicamente al fenómeno de hemodilución secundario al hiperesplenismo derivado de la trombosis. Además, es probable que una proporción importante de aquellos que debutan con una trombosis esplácnica se encuentren en una fase muy inicial de la NMP, en la que todavía no han podido desarrollar el fenotipo completo de NMP. Esto último es congruente con las características moleculares que presentan los pacientes que debutan con trombosis esplácnica, con cargas alélicas de JAK2 más bajas y un menor número de mutaciones adicionales.

Dado que en muchos de estos pacientes la trombosis esplácnica puede ser la única manifestación de la enfermedad y teniendo en cuenta que la mutación de JAK2V617F y las NMP son de las principales causas de trombosis esplácnica en pacientes con un hígado no cirrótico ni tumoral, es imprescindible realizar un estudio de JAK2V617F mediante técnicas de alta sensibilidad en todos aquellos pacientes que presenten una trombosis esplácnica sin una causa aparente.

Para el correcto diagnóstico de la NMP con trombosis esplácnica, es importante disponer de los valores analíticos seriados de los pacientes, siendo recomendable indagar sobre los valores analíticos previos a la trombosis, un frotis de SP, una BMO y el estudio de las mutaciones driver de NMP mediante técnicas de alta sensibilidad.

En cuanto al pronóstico, la supervivencia suele ser larga, pero probablemente acortada si lo comparamos con NMP sin trombosis esplácnica de la misma edad y sexo. La causa de muerte suele estar relacionada con complicaciones de sangrado, trombosis o complicaciones hepáticas, mientras que la muerte por progresión es poco probable salvo en aquellos casos en los que la NMP de base es una MF. Se han publicado datos que indican que un estudio molecular mediante NGS, para conocer la carga alélica de JAK2 y la presencia de mutaciones adicionales de alto riesgo, nos permite obtener información pronóstica importante en relación al riesgo de nuevos fenómenos trombóticos y la probabilidad de progresión de la enfermedad. Esto es relevante, dado que se trata de pacientes jóvenes que se encuentran en una situación compleja y de difícil manejo.

En relación al seguimiento, es recomendable que los pacientes estén vinculados a un centro hospitalario de referencia donde haya una unidad hepática especializada en trastornos vasculares hepáticos, realizando un seguimiento coordinado con Hematología. Estos pacientes presentan un riesgo muy elevado de presentar nuevos fenómenos trombóticos, principalmente en el territorio esplácnico, por lo que el tratamiento anticoagulante de forma indefinida es una pieza clave para su manejo, especialmente en aquellos con características moleculares de alto riesgo (carga de JAK2 ≥50% y/o presencia de mutaciones adicionales de alto riesgo). Es importante tener en cuenta que el balance entre el riesgo trombótico y hemorrágico puede ser delicado, particularmente en aquellos con trombopenia o varices relacionadas con la hepatopatía. En estos casos es importante individualizar el tratamiento y hacer una valoración conjunta con Hepatología. El abordaje intervencionista endovascular puede ser necesario para el tratamiento de algunas de las trombosis, sobre todo si son completamente oclusivas o muy extensas. El tratamiento citorreductor debe llevarse a cabo según el tipo de NMP y las cifras del hemograma. Aunque no haya una evidencia clara en este sentido, dado que son pacientes con un alto riesgo trombótico, en la práctica clínica habitual se suele añadir tratamiento citorreductor para el control hematológico, incluso en pacientes con cifras en el límite superior de la normalidad. La citorreducción debe evitarse o matizarse en el caso de citopenias.

7.6. NMP EN EDAD PEDIÁTRICA

Las NMP esporádicas son muy infrecuentes en edad pediátrica. La incidencia en niños se estima en 0,82 por 100.000 habitantes año, siendo 100 veces más frecuentes en adultos, aunque debido a la mejoría en los criterios diagnósticos y al abordaje genético está aumentando la incidencia también en este grupo de edad. Existen diferencias importantes entre las NMP pediátricas y las de los adultos, en cuanto a la clínica, el diagnóstico, el tratamiento y la evolución. Los desafíos en los pacientes pediátricos y adultos jóvenes con NMP incluyen una mayor expectativa de vida, fertilidad y embarazo, necesidades psicosociales específicas, y los efectos secundarios del tratamiento a largo plazo (las neoplasias secundarias principalmente). Las complicaciones más graves de las NMP son la transformación a MF o a LMA. El manejo óptimo de los pacientes pediátricos sigue siendo actualmente un desafío, y las escalas de riesgo clásicas no son válidas para ellos. El objetivo principal del tratamiento debería ser la modificación de la evolución de la enfermedad, evitar trombosis y hemorragias, así como evitar en lo posible los efectos secundarios del tratamiento.

Diagnóstico: el diagnóstico de las NMP en edad pediátrica es difícil, teniendo en cuenta el alto porcentaje de pacientes triple negativos para las mutaciones disease-driver y el hecho de que los criterios diagnósticos están desarrollados para adultos. Siempre deben excluirse las trombocitosis y eritrocitosis secundarias. La historia clínica y familiar es muy importante para descartar una trombocitosis/eritrocitosis hereditaria o una NMP familiar.

La NMP familiar es una enfermedad idéntica a la NMP esporádica pero que ocurre en dos o más miembros de una familia. Dichas NMP familiares pueden progresar a MF y LMA al igual que las NMP convencionales. Se atribuye a una lesión germinal en muchos casos desconocida, si bien se han descrito polimorfismos predisponentes en los genes JAK2, TERT, SH2B3, TET2, ATM, CHEK2 y PINT, que predispone a la adquisición de NMP con mutación disease-driver o triple negativa. Por el contrario, las NMP-like hereditarias son enfermedades no malignas donde suele proliferar una única línea hematopoyética lo cual puede remedar una NMP pero cursan con hematopoyesis policlonal. Se producen por una lesión germinal conocida no somática y no hay progresión de la enfermedad. En estos casos, las mutaciones disease-driver son negativas. Algunos pacientes tienen mutaciones en el gen del receptor de la eritropoyetina (EPOR), que cursa con EPO disminuida. Hay otros casos donde se produce la mutación de genes que afectan a la sensibilidad del O2 como en VHL (von Hippel-Lindau), EGLN1 y EPAS1; u otras mutaciones en genes que se relacionan con la afinidad a O2 como HBB y BPGM. En estos casos la EPO es alta o normal. En las NMP-like hereditarias no se ha descrito un mayor riesgo de trombosis excepto en la policitemia Chuvash, debido a mutaciones en VHL. Las trombocitosis hereditarias suelen estar relacionadas con mutaciones en los genes THPO y MPL S505N.

Criterios diagnósticos pediátricos exclusivos: el grupo de Kucine et al., propuso unos criterios alternativos para el diagnóstico de PV y TE en niños. Así, en los criterios para PV cambia la cifra de Htc o Hb concreta por una Hb o hematíes por encima del percentil 97,5 según la edad y el sexo. En los criterios de TE la ausencia de causa de trombocitosis reactiva tiene el mismo peso que poseer una mutación driver.

En resumen, ante la sospecha de una NMP en niños es importante realizar el análisis de las mutaciones driver y estudio de BMO. Si el paciente es triple negativo debe realizarse estudio de NGS. Ante la sospecha de eritrocitosis hereditaria deberían analizarse las mutaciones del gen EPOR y del gen VHL, la detección de variantes de la Hb y el déficit de 2,3 bisfosfoglicerato (ver figura 7.1). Y si sospechamos una trombocitosis hereditaria se deben estudiar mutaciones en los genes THPO y MPL S505N.

Características clínico-moleculares: la presentación clínica de las NMP en los pacientes pediátricos es variable. Aunque suelen estar asintomáticos, a veces presentan síntomas debilitantes. Los más frecuentes al diagnóstico son cefalea, seguido por dolor abdominal o dolor óseo. También pueden presentar fatiga, eritromelalgia o prurito. A la exploración puede existir esplenomegalia (>50% de los pacientes con TE y aproximadamente en el 15% de los pacientes con PV). En relación a las complicaciones, tanto las trombosis como los sangrados son menos frecuentes que en adultos. Con una incidencia algo mayor en la PV que en la TE (15% vs 4%, respectivamente), la mayoría de las trombosis en los niños son venosas, siendo las más frecuentes las del territorio esplácnico. Así, el síndrome de Budd-Chiari es la trombosis más frecuente en niños. Los episodios hemorrágicos son raros (<5%). La progresión de la enfermedad a MF o leucemia también parece ser menos frecuente en niños que en adultos (2 y 3% de la TE y la PV en población pediátrica). En la PV pediátrica, aproximadamente el 24-45% son JAK2V617F positivo y el 2-15% tienen una mutación en el exón 12 de JAK2. Sin embargo, se plantea la duda de si realmente en estas series no habría una proporción de niños cuyo diagnóstico en lugar de PV sería el de otra forma alternativa de policitemia. Estudios que incluyen además pacientes adolescentes y adultos jóvenes describen una incidencia de mutación JAK2 de hasta el 92%. En relación a la TE pediátrica, aproximadamente el 31% de los casos publicados son positivos para JAK2V617F, el 10% para CALR, y el 2% para MPL. Por tanto, el porcentaje de niños que no tienen mutaciones en los genes disease-driver es mucho mayor que en adultos tanto en PV (63-75% vs <5%) como en TE (57% vs 10-20%). La MFP es extremadamente rara en niños, con muy pocos casos descritos. Los casos comunicados fueron negativos para JAK2V617F y MPLW515, con algunos pacientes con mutación CALR tipo 2.

En los estudios de secuenciación masiva mediante NGS en niños con NMP se evidencia que hasta el 35% de ellos tienen mutaciones clonal-driver. El número de mutaciones por paciente es significativamente menor que en la edad adulta. El significado pronóstico de estas mutaciones en la población pediátrica es desconocido. Es importante buscar agrupaciones familiares de NMP y otras alteraciones de predisposición al cáncer.

Tratamiento: el principal objetivo en niños y adultos jóvenes con TE y PV es evitar trombosis u otras complicaciones seleccionando aquellos pacientes que puedan beneficiarse de tratamiento antitrombótico o citorreductor valorando el riesgo-beneficio y los posibles efectos secundarios. No está claro si las clasificaciones de riesgo y por tanto los algoritmos de tratamiento de los adultos son aplicables a los pacientes pediátricos con NMP. Sin embargo, la mayoría de autores coinciden en que los pacientes asintomáticos no requieren tratamiento.

Se recomiendan dosis bajas de AAS en niños con síntomas de bajo riesgo (síntomas microvasculares como la cefalea) y en niños con riesgo cardiovascular o de trombofilia asociado (como colesterol elevado o Factor V Leyden). El AAS no debe usarse ante trombocitosis extrema o EVWA. La utilización de AAS en niños de menos de 12 años ha de tener en cuenta el riesgo de aparición de un síndrome de Reye.

El uso de flebotomías es habitual en niños con PV. Sin embargo, el objetivo de tratamiento no está bien definido y se han propuesto límites de Htc <45% o <48%. En relación a la TE, algunas guías sugieren el inicio de la citorreducción en adultos con trombocitosis extrema (recuentos de plaquetas > 1.500 × 10⁹/L), pero no hay evidencia de que esto pueda ser extrapolado a los niños. En general, es conveniente evitar la citorreducción en niños, máxime cuando el riesgo vascular en esta edad es bajo. Sin embargo, cuando los síntomas son persistentes o no responden a las terapias iniciales, cuando hay historia de trombosis o sangrado severo, organomegalia progresiva o cuando existe trombocitosis extrema persistente, la citorreducción puede estar indicada. La terapia citorreductora más apropiada en niños está aún por definir. Hasta la fecha, no hay agentes citorreductores aprobados en NMP pediátricas y la preferencia por uno u otro varía según el profesional y su experiencia clínica. En general hay más experiencia entre los pediatras y hematólogos-pediatras con HU por su uso en la enfermedad de células falciformes, pero también se han empleado otros como el interferón alfa-2a pegilado, anagrelida, e inhibidores de JAK como el ruxolitinib. Aunque no hay datos consistentes de que el uso de HU en niños con NMP aumente el riesgo de transformación leucémica, actualmente algunos expertos sugieren usar interferón alfa-2a pegilado en vez de HU como terapia de primera línea en pacientes jóvenes. En niños hay pocos datos sobre el uso de interferón alfa-2a pegilado, aunque parece que puede tener un resultado beneficioso y se tolera bien. Kucine et al recomienda interferón alfa-2a pegilado en niños con PV, pre-MFP, MFP y ET con mutación JAK2V617F mientras que para los pacientes con mutaciones en CALR o las TE triple negativas recomienda por igual tanto el interferón alfa-2a pegilado como la HU. Es importante informar al paciente y familia de los posibles efectos secundarios y de las precauciones necesarias. Siempre es importante mantener una hidratación adecuada, un estilo de vida saludable y evitar los deportes de contacto.

Con respecto a la MF, los datos en niños son escasos y lo más relevante es valorar si es candidato a trasplante alogénico, dado que es la única terapia curativa. Sin embargo, la decisión de realizar un TPH alogénico en pacientes jóvenes con MF es difícil, ya que no hay buenas escalas pronósticas y existe el riesgo de complicaciones a largo plazo.

Supervivencia: la mortalidad de las NMP en niños es baja, si bien el síndrome de Budd-Chiari empeora el pronóstico.

Conclusiones: el manejo de la población pediátrica con NMP sigue siendo un reto en la actualidad, en gran parte porque se trata de enfermedades infrecuentes y la información es limitada. El diagnóstico y tratamiento se basa en la experiencia con los adultos. Sin embargo, existen diferencias importantes entre las NMP de adultos y las pediátricas en la clínica, la evolución y en el perfil mutacional.

La historia clínica y los antecedentes familiares son importantes para valorar causas secundarias de eritrocitosis o trombocitosis y descartar casos hereditarios o NMP familiares. Debido a que, muchos pacientes pediátricos con NMP son negativos para las mutaciones driver, tanto el estudio de MO como la NGS con paneles diseñados tanto para patología mieloide como genes involucrados en eritrocitosis y trombocitosis hereditaria (en los casos triple negativos) son de gran utilidad.

Es importante hablar sinceramente con las familias sobre la ausencia de datos en esta población y valorar juntos el tratamiento con sus riesgos y beneficios. En los niños y pacientes jóvenes preocupa el uso a largo plazo de la terapia citorreductora, los efectos a largo plazo de los recuentos anormalmente altos, el desarrollo de segundas neoplasias, la fertilidad y las complicaciones en el embarazo, así como la adherencia al tratamiento cuando ya no dependen de sus padres. Debido a la cronicidad de estas enfermedades los pacientes adolescentes presentan en gran proporción problemas de adherencia a los tratamientos, lo que dificulta de manera muy importante el control de la enfermedad. Es necesario trabajar con ellos en consulta estrategias para evitar dicho problema.

Por último, es necesario establecer Planes de Transición en los distintos centros que ayuden a preparar a estos pacientes y sus familias para el paso al cuidado y seguimiento en hospitales y centros de adultos. La adecuada coordinación con especialistas de adultos facilitará la transferencia de los pacientes y la continuación en la atención de éstos.

7.7. BIBLIOGRAFÍA

7.1. NEOPLASIAS MIELOIDES/LINFOIDES CON REORDENAMIENTOS ESPECÍFICOS

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