5.3. DIAGNÓSTICO

Una importante proporción de pacientes con NMP en fase acelerada o blástica se corresponden a una neoplasia mieloide con mutación en TP53. Aunque dicho término se restringe en las clasificaciones OMS/ICC a pacientes con SMD, SMD/LMA y LMA con mutación de TP53, estudios recientes apoyan la inclusión de los pacientes con NMP en fase acelerada y blástica bajo la misma categoría, independientemente de que la mutación en TP53 sea unihit o multihit. El razonamiento a favor de agrupar estas enfermedades radica en su comportamiento agresivo independientemente del porcentaje de blastos, lo que justifica una estrategia de tratamiento más unificada. De forma análoga, en buena parte de los pacientes sin mutaciones en TP53, la fase acelerada y blástica de la NMP se correspondería respectivamente con un SMD/LMA o una LMA con mutaciones genéticas relacionadas con mielodisplasia definidos por la cifra de blastos y la presencia de mutaciones en ASXL1, BCOR, EZH2, RUNX1, SF3B1, SRSF2, STAG2, U2AF1, o ZRSR2. La transformación blástica linfoide en las NMP clásicas es excepcional. En estos casos debe procederse a una completa caracterización genética y molecular, incluyendo la exclusión del reordenamiento BCR::ABL1.

Las pruebas iniciales de estudio de un paciente con sospecha de transformación aguda son:

• Hemograma y frotis de SP: suele detectarse anemia progresiva, trombocitopenia y leucocitosis y aparición de blastos en SP. En raras ocasiones, algún proceso desencadenante como una infección grave o la exposición a algunos fármacos puede aumentar transitoriamente la cifra de blastos, pero habitualmente cifras > 10% son indicadoras de aceleración/transformación.
• Aspirado de MO: presencia de 10-19% o ≥ 20% de blastos en MO. En los casos en los que el aspirado de MO no ha sido valorable, debe considerarse la realización de BMO, lo que casi siempre es necesario en casos con MF. De forma individualizada se puede valorar completar el estudio en SP, especialmente en pacientes frágiles y/o de edad muy avanzada.
• Citometría de flujo: para determinar el fenotipo (casi siempre mieloide).
• Estudio citogenético: para detectar nuevas alteraciones citogenéticas.
• Estudio molecular: debe revalorarse el estado mutacional de la mutación conductora o driver (JAK2, CALR o MPL) en SP o MO. Asimismo, es recomendable completar el estudio con un panel de NGS. Estos paneles no solo permitirán valorar la evolución clonal, sino también detectar posibles dianas terapéuticas y obtener información pronóstica.
• Ecografía abdominal: (cuantificación objetiva del tamaño del bazo).
• Estudio HLA: (en pacientes candidatos a trasplante alogénico).

5.4. TRATAMIENTO

El pronóstico de los pacientes con LMA post-MPN es infausto, especialmente en los pacientes con mutaciones en TP53, en los que se ha descrito una mediana de supervivencia menor que 6 meses. El único tratamiento potencialmente curativo es el trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos (TPH), pero su aplicabilidad en la práctica clínica es limitada dada la naturaleza de la enfermedad, la edad avanzada de la mayoría de pacientes y sus comorbilidades. Se aconseja seguir los protocolos vigentes en cada centro para el tratamiento de la LMA de acuerdo al riesgo citogenético y molecular y, siempre que sea posible, se debe intentar incluir al paciente en un ensayo clínico.

Paciente elegible para trasplante alogénico
Los pacientes que se consideren elegibles para recibir un TPH deben ser derivados de forma precoz a una unidad especializada. En estos pacientes debe considerarse la administración de quimioterapia intensiva (“7+3” citarabina+idarubicina o IDA-FLAG +/- tratamiento diana en función del perfil molecular), como forma de preparación para el trasplante, dado que las respuestas obtenidas son generalmente transitorias. En este sentido, se han comunicado respuestas favorables en alrededor del 30-60% de pacientes, pero con una SG de 3-9 meses si no reciben posteriormente un trasplante. Los agentes hipometilantes (+/- venetoclax) son una opción terapéutica alternativa para el control de la enfermedad hasta el TPH, en particular en pacientes con cariotipo complejo o malos candidatos a quimioterapia intensiva. En pacientes con esplenomegalia marcada y/o clínica constitucional intensa puede ser necesario añadir un inhibidor de JAK a los regímenes convencionales.

Mientras existe consenso respecto a la necesidad de tratamiento de inducción en los pacientes en fase blástica, esto no es así en el caso de la fase acelerada. En esta situación, el tratamiento pre-trasplante puede individualizarse según cifra de blastos, tiempo previsible hasta el trasplante y situación clínica del paciente.

Recientemente se ha publicado la experiencia del registro EBMT con más de 600 pacientes con NMP transformadas a leucemia aguda, con una SG estimada a los 3 y 5 años del 36% y 32%, respectivamente. Los resultados fueron significativamente mejores en el subgrupo de pacientes trasplantados más recientemente y en aquellos que entraron al trasplante con mejor estado general y en RHC. Sin embargo, el impacto de la respuesta previa al trasplante no se ha corroborado en una serie reciente del CIBMTR.

Paciente no elegible para trasplante alogénico
Los pacientes no candidatos a recibir un TPH deben ser considerados para tratamientos de menor intensidad de acuerdo con las comorbilidades y las características de la enfermedad, como el estado mutacional de TP53.

• Hipometilantes en monoterapia: Los resultados disponibles proceden de estudios retrospectivos de cohortes pequeñas tratadas con azacitidina o decitabina. Se han comunicado respuestas globales entre el 30-61%, con una SG entre 6 y 13 meses.
• Hipometilantes en combinación con venetoclax: los datos disponibles muestran respuestas globales alrededor del 40%, sin diferencias en la SG respecto a cohortes históricas tratadas con hipometilantes en monoterapia.
• Ruxolitinib en combinación con decitabina: en un ensayo clínico reciente de fase 2 se registraron un 44% de respuestas globales, con una mediana de SG de 9,5 meses.
• Tratamiento paliativo: individualizado con el objetivo del control sintomático (transfusiones, citarabina subcutánea, mercaptopurina, etc.). En series históricas la supervivencia mediana de estos pacientes fue de 3 meses.

Con cualquiera de las opciones mencionadas puede considerarse la adición de un inhibidor de JAK2, especialmente en pacientes con esplenomegalia y/o clínica constitucional marcada.
Tratamientos frente a dianas moleculares: existen datos preliminares favorables con el uso de ivosidentib o enasidenib, en monoterapia o en combinación, en pacientes con mutaciones en IDH1 o IDH2, respectivamente.