CAPÍTULO 4.
MIELOFIBROSIS
Autores: Dr. Gonzalo Carreño Gómez-Tarragona, Hospital Universitario 12 de Octubre, Madrid; Dr. Valentín García Gutiérrez, Hospital Universitario Ramón y Cajal, Madrid; Dra. Irene Pastor Galán, Hospital Clínico Universitario de Valencia, Valencia; Dr. Santiago Osorio Prendes, Hospital General Universitario Gregorio Marañón, Madrid; Dr. José Mª Raya Sánchez, Hospital Universitario de Canarias, Santa Cruz de Tenerife.
4.1. CRITERIOS DIAGNÓSTICOS
La MF es una NMP caracterizada por una proliferación clonal de megacariocitos y granulocitos anormales en la MO. Como consecuencia de esta proliferación se liberan citoquinas y factores de crecimiento al estroma medular que da lugar a un aumento policlonal de fibroblastos que provocan la fibrosis medular (fibrosis reticulínica y/o fibrosis colágena). La alteración progresiva del estroma medular induce la salida prematura de los progenitores hematopoyéticos al torrente sanguíneo favoreciendo la hematopoyesis extramedular, fundamentalmente en el bazo y el hígado. En las fases más avanzadas de la enfermedad, la MO está sustituida por un tejido fibrótico con escasos progenitores hematopoyéticos y trabéculas óseas engrosadas (osteoesclerosis). Puede aparecer de novo (MFP) o tras un diagnóstico previo de TE o PV (MF post-TE y MF post-PV). No existen diferencias significativas en los criterios diagnósticos de la OMS y de la ICC 2022 con respecto a la MFP. Ambas clasificaciones contemplan la MF en fase prefibrótica y en fase establecida (tablas 4.1 y 4.2). Los grados de fibrosis medular de la OMS se muestran en el capítulo 1. Por último, las tablas 4.3 y 4.4 muestran los criterios diagnósticos OMS/ICC 2022 de MF post-TE y post-PV, respectivamente.
| Tabla 4.1. Criterios diagnósticos para la MFP, subtipo prefibrótico según la OMS/ICC (se requieren los tres criterios mayores y al menos uno menor) |
| CRITERIOS MAYORES |
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| CRITERIOS MENORES |
Presencia de al menos uno de los siguientes, confirmado en dos determinaciones consecutivas:
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| ªSe recomienda usar técnicas altamente sensibles para JAK2V617F (sensibilidad <1%) y para CALR/MPL (sensibilidad 1-3%). En casos negativas considerar el estudio de mutaciones no canónicas de JAK2 y MPL. bEvaluado por citogenética o NGS. La detección de mutaciones asociadas a neoplasias mieloides (e.j. ASXL1, EZH2, IDH1, IDH2, SF3B1, SRSF2, TET2) apoya la naturaleza clonal de la enfermedad. cSecundaria a infección, trastorno autoinmune u otra enfermedad inflamatoria crónica, tricoleucemia u otra neoplasia linfoide, cáncer metastásico o mielopatía tóxica (crónica). dLMC BCR::ABL1 positiva, PV, TE, SMD, ni otras neoplasias mieloides. |
| Tabla 4.2. Criterios diagnósticos de la MFP en fase establecida según la OMS/ICC (se requieren los tres criterios mayores y al menos uno menor) |
| CRITERIOS MAYORES |
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| CRITERIOS MENORES |
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| ªSe recomienda usar técnicas altamente sensibles para JAK2V617F (sensibilidad <1%) y para CALR/MPL (sensibilidad 1-3%). En casos negativas considerar el estudio de mutaciones no canónicas de JAK2 y MPL. bEvaluado por citogenética o NGS. La detección de mutaciones asociadas a neoplasias mieloides (e.j. ASXL1, EZH2, IDH1, IDH2, SF3B1, SRSF2, TET2) apoya la naturaleza clonal de la enfermedad. cSecundaria a infección, trastorno autoinmune u otra enfermedad inflamatoria crónica, tricoleucemia u otra neoplasia linfoide, cáncer metastásico o mielopatía tóxica (crónica). dLMC BCR::ABL1 positiva, PV, TE, SMD, ni otras neoplasias mieloides. Las NMP pueden asociarse con monocitosis o pueden desarrollarla durante el curso de la enfermedad que simule una LMMC. En estos casos raros, un historial de NMP excluye LMMC, mientras que la presencia de características de MPN en la médula ósea y/o las mutaciones asociadas a NMP (en JAK2, CALR o MPL) tienden a respaldar el diagnóstico de NMP con monocitosis, en lugar de LMMC. |
| Tabla 4.3. Criterios diagnósticos OMS/ICC 2022 de la MF post-TE (son necesarios los dos criterios requeridos y al menos dos criterios adicionales) |
| CRITERIOS REQUERIDOS |
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| CRITERIOS ADICIONALES |
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| Tabla 4.4. Criterios diagnósticos OMS/ICC 2022 de la MF post-PV (son necesarios los dos criterios requeridos y al menos dos criterios adicionales) |
| CRITERIOS REQUERIDOS |
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| CRITERIOS ADICIONALES |
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4.2. PRUEBAS INICIALES Y DE SEGUIMIENTO
4.2.1. Pruebas iniciales
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- El estudio inicial debe permitir tanto confirmar el diagnóstico de MF como estratificar el pronóstico del paciente de cara a definir el manejo terapéutico.
- Anamnesis y exploración física: síntomas constitucionales (pérdida de peso, sudoración, fiebre), plenitud postprandial o dolor abdominal, prurito, astenia, clínica hemorrágica o infecciosa, historia de trombosis o antecedentes personales o familiares de NMP. Las escalas estandarizadas de síntomas (MPN-SAF TSS) pueden ayudar a precisar las necesidades de tratamiento. Medir la esplenomegalia por palpación o en su ausencia solicitar ecografía abdominal.
- Analítica: balance analítico inicial común a las enfermedades hematológicas, incluyendo frotis de SP, reticulocitos, LDH, ácido úrico, ferritina, colesterol, niveles de eritropoyetina, vitamina B12 y ácido fólico, así como pruebas básicas de coagulación.
- Serologías (VIH, VHC, VHB).
- Quantiferon y radiografía de tórax (previo al tratamiento con inhibidores de JAK).
- Estudios moleculares: JAK2V617F, exón 9 de CALR (especificando tipo de mutación) y exón 10 de MPL (ver capítulo 1.3.4 y figura 1.1). Estudio de NGS: dado su importante valor pronóstico, se recomienda en todos los pacientes. Además, según criterios OMS/ ICC es obligatorio en pacientes con MFP triple negativa para identificar clonalidad. El panel de NGS debería incluir las regiones codificantes completas de JAK2 y MPL, el exón 9 de CALR y las mutaciones involucradas en patología mieloide (ver capítulo 1.4 y figura 1.1). Descartar la presencia del reordenamiento BCR::ABL1 (especialmente en casos triple negativos o con leucocitosis).
- Aspirado medular con estudio citogenético: en caso de ausencia de material para estudio citogenético convencional, situación que ocurre con frecuencia, debe solicitarse dicho estudio en muestra de SP sin estimular o realizar FISH para identificar las siguientes alteraciones: 13q, 20q-, +8, -7/7q-, i(17q), -5/5q-, 12p-, inv(3) o reordenamientos de 11q23. La técnica del mapeo óptimo genómico permite incrementar la detección de AC a partir de muestras de SP, lo que resulta particularmente útil en caso de citogenética no valorable con técnicas convencionales.
- Biopsia medular con tinción de hematoxilina-eosina, reticulina y colágeno.
4.2.2. Pruebas de seguimiento
Se debe monitorizar la respuesta al tratamiento, calcular los índices pronósticos dinámicos y detectar precozmente la progresión de la enfermedad. Para ello es necesario:
- Anamnesis y exploración física.
- Analítica general, con hemograma (frotis de sangre) y bioquímica básica.
- En caso de sospecha de transformación a leucemia aguda, estudio citológico, citogenético, inmunofenotípico y molecular de la MO y/o de la SP.
- Monitorización de la carga alélica de la mutación driver en pacientes sometidos a trasplante alogénico.
- NGS y estudios citogenéticos: de utilidad en pacientes jóvenes, potenciales candidatos a trasplante, para detectar la adquisición de mutaciones y alteraciones citogenéticas adversas que permitan reevaluar el pronóstico en cualquier momento evolutivo, si bien no existen de momento recomendaciones al respecto.
4.2.3. Diagnóstico diferencial
La presencia de fibrosis medular no es sinónimo de MFP ya que hay un elevado número de condiciones que pueden provocarla. El término de MFP se restringe a una NMP con histología característica (proliferación megacariocítica atípica) y presencia de mutación driver en la mayoría de los casos (JAK2, CALR, MPL). La MFP triple negativa requiere una evaluación cuidadosa para distinguirla de otras neoplasias mieloides con fibrosis medular asociada como los SMD y las neoplasias mielodisplásicas/mieloproliferativas, especialmente la LMMC, la neoplasia mielodisplásica/mieloproliferativa con trombocitosis y mutación de SF3B1 y la LMCa (ver capítulo 1.2.4). El término MF secundaria debe reservarse para aquellas entidades no mieloides que inducen fibrosis reactiva como los síndromes linfoproliferativos (tricoleucemia, linfoma), mieloma múltiple, neoplasias metastásicas, enfermedades autoinmunes, infecciones (micobacteriosis diseminada), radioterapia y fármacos.
4.3. ESTRATIFICACIÓN DEL RIESGO
Debido a la gran heterogeneidad en la supervivencia de los pacientes con MF, la estratificación del riesgo es fundamental para facilitar la toma de decisiones en cuanto al tratamiento, especialmente en lo que respecta a la indicación de un trasplante alogénico o a considerar la inclusión en ensayos clínicos con fármacos experimentales. Para ello, se han identificado factores de riesgo asociados con la supervivencia que, a través de diversas escalas pronósticas, permiten clasificar a los pacientes en grupos de riesgo, facilitando así la toma de estas decisiones clínicas.
Disponemos de modelos pronósticos convencionales de supervivencia basados en factores clínico-hematológicos: el IPSS (International Prognostic Scoring System), que es un sistema pronóstico aplicable tan solo en el momento del diagnóstico, y el DIPSS, que es un sistema dinámico que permite reevaluar el pronóstico de los pacientes en cualquier momento de su evolución. Ambos se basan en los mismos factores pronósticos, con la única diferencia de que la anemia tiene un mayor peso en el DIPSS. Este sistema se ha refinado posteriormente en el denominado DIPSS-plus, que además de factores clínicos incorpora la citogenética. Estas tres escalas identifican cuatro grupos de riesgo con distinta supervivencia (tabla 4.5).
| Tabla 4.5. Sistemas convencionales de clasificación pronóstica de supervivencia en la MF | |||
| Factor pronóstico | IPSS (puntos) |
DIPSS (puntos) |
DIPSS-Plus (puntos) |
| Edad > 65 años | 1 | 1 | 1 |
| Síntomas constitucionales | 1 | 1 | 1 |
| Hb < 10 g/dL | 1 | 2 | 1 |
| Leucocitos > 25 x 109/L | 1 | 1 | 1 |
| Blastos en sangre periférica ≥ 1% | 1 | 1 | 1 |
| Plaquetas < 100 x 109/L | 1 | ||
| Requerimiento transfusional | 1 | ||
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Cariotipo desfavorable: +8, -7/7q-, -5/5q-, i17q, 12p-, reord. 11q23 |
1 | ||
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El score pronóstico se calcula a partir del sumatorio de puntos de cada modelo.
Modelo pronóstico: grupo de riesgo (puntos), mediana de supervivencia DIPSS: IPSS dinámico. Riesgo bajo (0 puntos), no alcanzada; riesgo intermedio-1 (1-2 puntos), 14,2 años; riesgo intermedio-2 (3-4 puntos), 4 años; riesgo alto (5-6 puntos), 1,5 años. DIPSS-plus: riesgo bajo (0 puntos), 15,4 años; riesgo intermedio-1: (1 puntos), 6,5 años; riesgo intermedio-2 (2-3 puntos), 2,9 años; riesgo alto (≥ 4 puntos), 1,3 años. |
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Aunque los sistemas pronósticos anteriores fueron estudiados y validados en pacientes con MFP, en la práctica clínica también se aplican a aquellos con MF post-TE y MF post-PV. Sin embargo, tras observarse que no permitían discriminar adecuadamente entre los grupos de riesgo bajo e intermedio en la MF post-TE/PV, se diseñó un modelo pronóstico específico para este grupo de pacientes, denominado MYSEC-PM (http://www.mysec-pm.eu/). El principal inconveniente de este modelo es el excesivo peso asignado a la edad, lo que provoca que la mayoría de pacientes de alto riesgo se clasifiquen como tales debido a su edad avanzada. Esto limita la utilidad del MYSEC-PM para la toma de decisiones sobre trasplante.
Las alteraciones citogenéticas y moleculares tienen un importante valor pronóstico en la MF, lo que ha motivado su incorporación en los modelos pronósticos más recientes (tabla 4.6). En general, los pacientes con mutación de CALR tienen un pronóstico más favorable. Por el contrario, los pacientes triples negativos (es decir, sin mutación en los tres genes disease-driver: JAK2, CALR y MPL), constituyen un grupo de pronóstico especialmente adverso, debido a que presentan con elevada frecuencia alteraciones moleculares de alto riesgo. Además de las mutaciones de alto riesgo molecular incluidas en los modelos actuales (ASXL1, SRSF2, EZH2, IDH1/2, U2AF1Q157), existe una evidencia creciente sobre el valor pronóstico desfavorable de las mutaciones en TP53 y en genes de la vía RAS (CBL, NRAS y KRAS). Trabajos recientes sugieren que las mutaciones de ASXL1 confieren un significado pronóstico adverso en pacientes con MFP exclusivamente y, según datos de GEMFIN, este efecto negativo se limita a los casos con una carga alélica >20%.
El modelo británico hace una predicción individual de la supervivencia y el riesgo leucémico basada en un amplio conjunto de características clínicas, citogenéticas y moleculares (https://www.sanger.ac.uk/tool/progmod/progmod/). Más recientemente, el grupo GEMFIN, utilizando los datos del registro español de MF, ha desarrollado un modelo pronóstico basado en inteligencia artificial, denominado AIPSS-MF. Este sistema se fundamenta exclusivamente en variables clínicas y proporciona estimaciones pronósticas personalizadas en pacientes con MFP o MF post-TE/PV. La incorporación a este modelo de la información molecular (NGS) ha dado lugar al AIPSSmol-MF, con mejor capacidad discriminativa para predecir la supervivencia libre de leucemia. Para facilitar el uso de estos modelos pronósticos se dispone de una calculadora en línea: https://molecular-aipss-mf.prod.gemfin-env.gemfin.click/.
Por último, no existen modelos validados para determinar el riesgo trombótico en los pacientes con MF. A este respecto, el antecedente de trombosis y la presencia de la mutación de JAK2 son los factores pronósticos más útiles de cara a definir estrategias de prevención de trombosis en esta enfermedad.
4.4. TRATAMIENTO DE LA MF
4.4.1. Principios generales del tratamiento
Dada la heterogeneidad de las manifestaciones clínicas de la MF y la ausencia de un tratamiento eficaz para todas ellas, no existe un tratamiento estándar para la enfermedad. La elección de la modalidad terapéutica más adecuada en cada paciente deberá tener en consideración: a) la gran variabilidad clínica de la MF; b) que el tratamiento es por ahora fundamentalmente sintomático (con la excepción del trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos); y c) las limitaciones derivadas de la edad, ya que la mayoría de los pacientes tiene una edad avanzada y, por lo tanto, no son candidatos para terapéuticas intensivas.
| Tabla 4.6. Sistemas de clasificación pronóstica de supervivencia en la MF que incluyen variables citogenéticas y moleculares | ||
| Factor pronóstico | MIPSS70 (puntos) |
MIPSS70+v2 (puntos) |
| Síntomas constitucionales | 1 | 2 |
| Anemia <10g/L moderadaª graveb | 1 | 1 2 |
| Leucocitos > 25 x 109/L | 2 | |
| Plaquetas < 100 x 109/L | 2 | |
| Blastos circulantes ≥ 2% | 1 | 1 |
| Fibrosis medular ≥ grado 2 | 1 | |
| Ausencia de mutación CALR tipo 1 | 1 | 2 |
| Mutaciones HMRc | 1 | 2 |
| ≥2 mutaciones HMRc | 2 | 3 |
| Cariotipo desfavorabled | 3 | |
| Cariotipo de muy alto riesgoe | 4 | |
| El score pronóstico se calcula a partir del sumatorio de puntos de cada modelo. ªAnemia moderada: Hb 8 – 9,9 g/dL en mujeres y 9 – 10,9 g/dL en varones. bAnemia grave: Hb <8 g/dL en mujeres y <9 g/dL en varones. cMutaciones HMR: MIPSS70 se incluyen ASXL1, SRSF2, EZH2, IDH1/2; MIPSS70+v2 junto a las anteriores incluye U2AF1Q157. dCariotipo desfavorable: cualquiera distinto a cariotipo de muy alto riesgo (VHR), cariotipo normal o anomalías únicas de 20q-, 13q-, +9, cromosoma 1 translocación/duplicación, -Y, o anomalía del cromosoma sexual diferente de -Y.. eCariotipo de muy alto riesgo (cariotipo de VHR): anomalías únicas/múltiples de 7, inv (3)/3q21, i(17q), 12p/12p11.2 or 11q-/11q23, trisomías autosómicas únicas/múltiples distintas a +9 y +8. Modelo pronóstico: grupo de riesgo (puntos), mediana de supervivencia |
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La primera decisión en relación al manejo de un paciente con MF consiste en valorar si precisa o no tratamiento. Si el paciente está asintomático (~30% al diagnóstico) y no presenta datos analíticos que supongan un riesgo potencial (por ejemplo, leucocitosis marcada, trombocitosis o trombocitopenia intensa), es factible mantener una conducta expectante y realizar controles periódicos de cara a instaurar tratamiento cuando sea preciso. En caso contrario, debe determinarse si el paciente es candidato a trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos, teniendo en cuenta su edad, estado general, comorbilidades y previsible supervivencia según los índices pronósticos de la MF.
La mayoría de pacientes con MF (~ 90%) no serán candidatos a trasplante y su tratamiento irá dirigido al control de los síntomas y a la prevención de las complicaciones de la enfermedad (deterioro funcional orgánico, trombosis, hemorragia). Para ellos se dispone de diferentes estrategias terapéuticas, que se pueden agrupar en tres apartados: a) tratamiento dirigido a mejorar la anemia; b) tratamiento para los síntomas relacionados con la enfermedad +/- manifestaciones hiperproliferativas de la MF (esplenomegalia, síntomas constitucionales, leucocitosis, trombocitosis); y c) profilaxis antitrombótica.
4.4.2. Tratamiento de la anemia
La anemia es uno de los problemas clínicos más frecuentes de la MF. Está presente en una cuarta parte de los pacientes al diagnóstico y hasta un 80% la desarrollarán durante el curso de la enfermedad. Suele tener un origen multifactorial (anemia arregenerativa, hiperesplenismo, hemodilución por expansión del volumen plasmático, hemólisis, ferropenia, déficit vitamínico). Por tanto, primero habrá que corregir todas aquellas causas tratables que puedan haber contribuido a su desarrollo.
4.4.2.1. Agentes estimuladores de la eritropoyesis
El tratamiento inicial dependerá de los niveles séricos basales de eritropoyetina. Si estos son inadecuados al grado de anemia (en la práctica, <125-150 U/L), el fármaco de elección es un agente estimulante de la eritropoyesis (eritropoyetina 30.000 U/semana, darbepoetina alfa 150-300 µg/semana). Con ello, se obtienen alrededor de un 50% de respuestas (incremento > 2 g/ dL de la Hb y/o adquisición de independencia transfusional), muchas de ellas duraderas (mediana 19 meses). Cabe destacar que este tratamiento puede ser eficaz para el manejo de la anemia inducida por ruxolitinib. Las respuestas se observan en los tres primeros meses, por lo que una falta de respuesta tras ese período es criterio de suspensión del tratamiento. La presencia de alteraciones citogenéticas desfavorables, los niveles elevados de ferritina sérica (> 200 ng/mL) y la dependencia transfusional de hematíes se asocian a una menor probabilidad de respuesta. Tras el inicio del tratamiento el bazo puede agrandarse de forma moderada en algunos casos, pero esto no supone por lo general un problema clínico. Se ha observado un incremento del riesgo de trombosis venosa en los pacientes con neoplasias sólidas tratados con agentes eritropoyéticos, pero esta asociación no se ha descrito en enfermos con MF. De cualquier forma, este tratamiento debe suspenderse cuando la Hb sea >12 g/dL.
4.4.2.2. Tratamiento anabolizante
Cuando los niveles basales de eritropoyetina son altos una opción a considerar es el uso de danazol, ya que permite obtener un 30% de respuestas favorables de la anemia (duración mediana 14 meses), que con frecuencia se acompañan de un incremento en la cifra de plaquetas. La dosis inicial es de 600 mg/día, con disminución progresiva de la dosis una vez obtenida la respuesta hasta llegar a una dosis de mantenimiento de 200 mg/día. Las respuestas suelen aparecer entre los 3 y 6 meses del inicio del tratamiento. La probabilidad de respuesta es significativamente menor (~20%) en pacientes con dependencia transfusional de hematíes. En cuanto a los efectos adversos, destacan el hirsutismo, las alteraciones en la función hepática y la posibilidad de inducir o estimular el crecimiento de tumores de próstata e hígado, motivo por el que se recomienda realizar un cribaje de cáncer de próstata antes de iniciar el tratamiento y controles ecográficos periódicos.
4.4.2.3. Momelotinib
El efecto beneficioso de momelotinib sobre la anemia de la MF se atribuye a la inhibición de la vía de señalización de TGF-β mediante el bloqueo del receptor de la activina tipo 1 (ACVR1). El ensayo clínico fase III MOMENTUM comparó momelotinib con danazol en pacientes sintomáticos con anemia previamente expuestos a ruxolitinib, demostrando la no inferioridad de momelotinib en la tasa de obtención de independencia transfusional en la semana 24 (31% con momelotinib frente a 20% con danazol). Este efecto se ha confirmado en una serie de pacientes con MF tratados en España dentro de un programa de acceso expandido a momelotinib. Así, entre los 108 pacientes dependientes de transfusiones antes de iniciar momelotinib, el 48,4% alcanzó la independencia de transfusional en el control realizado a los 3 meses del inicio del tratamiento.
4.4.2.4. Tratamiento corticoideo
Constituye el tratamiento de elección de la anemia hemolítica autoinmune asociada a la MF, pero también puede ser útil en casos seleccionados de anemia de origen no inmune tras fracaso a otros tratamientos. En una serie retrospectiva española un 40% de los pacientes respondió a los corticoides tras fracaso a tratamientos previos de la anemia, siendo la duración mediana de las respuestas de 12 meses. Una cuarta parte de los enfermos con trombocitopenia presentó un incremento clínicamente significativo de la cifra de plaquetas. En general se recomienda el uso de prednisona, a una dosis inicial de 30 mg/día, con disminución progresiva en caso de respuesta a una dosis de mantenimiento de 15-20 mg al día o retirada rápida si no la hay tras un mes de tratamiento. Las respuestas no suelen mantenerse si se suspende el tratamiento corticoideo.
4.4.2.5. Agentes inmunomoduladores (IMiDs)
Los agentes inmunomoduladores se asocian a tasas modestas de respuesta de la anemia con efectos adversos frecuentes, por lo que en la actualidad sólo se usan en casos muy seleccionados (principalmente en casos con deleción 5q, en los que la lenalidomida se consideraría el tratamiento de elección). La pauta habitual es talidomida (50 mg/día) o lenalidomida (10 mg/día; 5 mg/día si trombopenia) en combinación con prednisona a dosis bajas (30 mg/día el primer mes, con retirada progresiva en los siguientes dos meses). Provocan frecuentes efectos adversos, como la neuropatía, el estreñimiento y la aceleración mieloproliferativa en el caso de la talidomida o la mielosupresión y las erupciones cutáneas con la lenalidomida. Se recomienda el uso de AAS para la prevención de los fenómenos trombóticos.
4.4.2.6. Agentes en investigación
Una estrategia prometedora para el tratamiento de la anemia en la MF es el bloqueo de la señalización de TGF-β. El luspatercept actúa mediante este mecanismo, impidiendo la apoptosis de los eritroblastos y estimulando su diferenciación. En un ensayo de fase II, luspatercept permitió que el 26% de los pacientes tratados con ruxolitinib que precisaban transfusiones regulares de hematíes alcanzaran la independencia transfusional. Este fármaco cuenta con la aprobación de la FDA para el tratamiento de la anemia en síndromes mielodisplásicos de bajo riesgo con sideroblastos en anillo. Otra estrategia es el bloqueo de la producción de hepcidina, lo que facilita la liberación de los depósitos de hierro para la eritropoyesis. Este efecto se logra mediante inhibidores de los receptores de activina, como zilurgisertib, momelotinib y pacritinib.
4.4.3. Tratamiento de los síntomas y/o manifestaciones hiperproliferativas
4.4.3.1. Inhibicíon de la vía JAK/STAT
En la patogénesis de la MF juega un papel fundamental la activación constitutiva de la señalización a través de la vía JAK-STAT. Los pacientes con MF tienen un incremento en los niveles de citocinas proinflamatorias en sangre que se correlaciona con algunas de sus manifestaciones clínicas, como la sintomatología constitucional o la fibrosis medular. La inhibición farmacológica de la actividad cinasa de las proteínas JAK permite interferir la señalización de las citocinas inmunomoduladoras (efecto inmunosupresor) y bloquear la activación constitutiva de la vía JAK-STAT (efecto anti-proliferativo).
Los inhibidores de la vía JAK/STAT son el tratamiento de elección en pacientes con síntomas relacionados con la enfermedad y/o esplenomegalia. En la actualidad, disponemos en Europa de tres inhibidores de JAK2 aprobados para el manejo de pacientes con MF que presenten síntomas relacionados con la enfermedad y/o esplenomegalia, a lo que se le une un cuarto inhibidor aprobado por la agencia americana FDA (tabla 4.7). Se trata de fármacos ATP-miméticos (inhibidores reversibles de tipo I) de administración oral, que son capaces de inhibir JAK2 de forma rápida y potente, pero no discriminan entre la forma mutada y la no mutada (pues la mutación típica de JAK2 en la MF tiene lugar en el dominio pseudocinasa). La tabla 4.8 resume las recomendaciones de los autores de este manual para la elección de tipo de inhibidor en práctica clínica.
4.4.3.1.1. Ruxolitinib
Ruxolitinib (Jakavi®), un inhibidor de JAK1 y JAK2, está indicado para el tratamiento de la esplenomegalia o los síntomas relacionados con la enfermedad en pacientes adultos con MFP, MF post-PV y MF post-TE. Su aprobación se sustenta en los estudios pivotales fase III llamados COMFORT-I (ruxolitinib frente placebo) y COMFORT-II (ruxolitinib frente mejor tratamiento disponible).
En cuanto a su eficacia terapéutica, la experiencia conjunta de los dos estudios COMFORT que englobó ~300 pacientes tratados con ruxolitinib, evidenció una mejoría significativa de la carga sintomática (medida mediante escalas estandarizadas) de forma generalizada, mientras que alrededor de un 50% de los enfermos tuvieron una disminución de al menos un 35% en el volumen del bazo (50% tamaño por palpación) en algún momento evolutivo (en la semana 24: COMFORT-I: 42%, COMFORT-II: 32%). El tipo de mutación conductora (JAK2, CALR, MPL) o su ausencia (casos triples negativos) no influyó en la probabilidad de respuesta. La mediana de duración de las respuestas fue de 3 años, pero muchos pacientes siguieron beneficiándose del control sintomático a pesar del aumento del tamaño del bazo. Resultados similares se obtuvieron en el estudio de fase 3b JUMP que incluyó ~2.000 pacientes con MF tratados con ruxolitinib. Diversos estudios sugieren un incremento en la supervivencia de los pacientes con MF tratados con ruxolitinib, lo que se atribuye a una mejora en su condición física que les hace menos vulnerables a las complicaciones de la enfermedad, sin reducir de forma significativa el riesgo de progresión leucémica.
| Tabla 4.7. Inhibidores de JAK2 para el tratamiento de la MF | ||||
| Ruxolitinib | Fedratinib | Momelotinib | Pacritinib | |
| Indicación aprobada |
Tratamiento de la esplenomegalia o los síntomas relacionados con la enfermedad en pacientes adultos con mielofibrosis primaria o secundaria a trombocitemia o policitemia vera. | Tratamiento de la esplenomegalia o los síntomas relacionados con la enfermedad en pacientes adultos con mielofibrosis que no han recibido inhibidores de JAK previamente o han recibido tratamiento con ruxolitinib. | Tratamiento de la esplenomegalia o los síntomas relacionados con la enfermedad en pacientes adultos con anemia moderada o grave que padecen mielofibrosis que no hayan sido tratados previamente con inhibidores de JAK o hayan sido tratados con ruxolitinib. | No aprobado por EMA |
| Dosis | Cifra plaquetas:
>200 x 109/L: 100-200 x 109/L: 75-100 x 109/L: 50-75x 109/L: <50 x 109/L: |
400mg/día
Plaquetas <50 x109/L: no administrar |
200mg/día | 200mg/12 horas |
| Efectos adversos |
-Trombocitopenia: muy común – Anemia: muy común – Leucopenia: común – Infecciones urinarias: común – Infecciones respiratorias: común – Mareo: común – Dolor de cabeza: común – Aumento de peso: común |
– Anemia: muy común – Trombocitopenia: muy común – Náuseas: muy común – Diarrea: muy común – Vómitos: muy común – Fatiga: muy común – Aumento de la creatinina: común – Elevación de enzimas hepáticas (ALT/AST): común – Síndrome de Wernicke (encefalopatía inducida por déficit de tiamina): Poco común pero grave |
– Anemia: común – Trombocitopenia: común – Náuseas: común – Fatiga: común – Diarrea: común – Dolor abdominal: común – Mareo: común – Elevación de enzimas hepáticas: común |
– Diarrea: muy común – Náuseas: muy común – Fatiga: muy común – Anemia: muy común – Trombocitopenia: muy común – Edema periférico: común – Vómitos: común – Dolor abdominal: común |
| Consideraciones relevantes |
– Citopenias | – Monitorización niveles tiamina o suplementación (riesgo de encefalopatía Wernicke). – Profilaxis/tratamiento precoz de los efectos adversos gastrointestinales. |
– Riesgo de neuropatía periférica | – Aprobado únicamente por FDA y específicamente para pacientes con trombocitopenia severa. – Riesgo de hemorragias y eventos cardiovasculares |
| Tabla 4.8. Recomendaciones generales de los autores sobre el uso de los inhibidores de JAK2 en pacientes con MF que presentan síntomas constitucionales y/o esplenomegalia sintomática | |
| Tratamiento de primera línea | Tratamiento de segunda línea |
| – Ruxolitinib: tratamiento de elección en la mayoría de pacientes en base a su alta eficacia, perfil de toxicidad favorable y extensa experiencia clínica con su uso.
– Fedratinib: puede plantearse como opción inicial en caso de trombocitopenia moderada (50-75 x 109/L). – Momelotinib: puede plantearse como opción inicial en caso de anemia moderada/severa (Hb < 10g/dL) o trombocitopenia severa (<50 x 109/L). |
– Fedratinib: si el objetivo principal es el control de síntomas y/o la esplenomegalia.
– Momelotinib: en caso de aparición de anemia con ruxolitinib y/o fedratinib (idealmente tras optimización de dosis y considerar tratamiento con eritropoyetina). |
La resistencia primaria a ruxolitinib es rara (~5%), siendo más frecuente el desarrollo de respuesta subóptima (pérdida de beneficio clínico) en el contexto de ajuste de dosis por efectos adversos. Es interesante reseñar que no se han descrito mutaciones del dominio catalítico de JAK2 en los pacientes con resistencia a ruxolitinib. En su lugar, se ha observado experimentalmente que las células de pacientes con MF expuestas de forma prolongada a ruxolitinib pueden desarrollar resistencia al tratamiento por reactivación de la vía JAK-STAT a través de la heterodimerización de la forma activada de JAK2 con JAK1 o TYK2. A nivel clínico, la presencia de mutaciones adicionales, especialmente en la vía RAS, o su adquisición durante el tratamiento se ha asociado a un mayor riesgo de resistencia a ruxolitinib.
Ruxolitinib tiene una vida media corta (~3 horas) y un perfil de toxicidad favorable, siendo los efectos adversos más frecuentes las citopenias. La principal toxicidad limitante de dosis es la trombocitopenia, por lo que la dosis de inicio debe adaptarse al recuento de plaquetas del paciente. El descenso de la cifra de plaquetas suele ocurrir en las primeras 4-12 semanas de tratamiento. El ajuste de dosis, más que la interrupción, es la estrategia terapéutica de elección en pacientes con trombocitopenia. La anemia inducida por ruxolitinib suele alcanzar su nadir a las 8-12 semanas del tratamiento, con una recuperación paulatina posterior hasta niveles en un valor próximo a un 5% inferior al basal en un porcentaje importante de pacientes. La combinación de ruxolitinib con agentes eritropoyéticos ha demostrado beneficio en mejoría de la anemia, principalmente a expensas de pacientes sin dependencia transfusional. Si bien la presencia de anemia no requiere de reducción de dosis por ficha técnica, ésta es una estrategia comúnmente utilizada. Cabe destacar, que las reducciones de dosis, sobre todo dosis inferiores a 10mg/12h, se han correlacionado con pérdida de eficacia en el control de la esplenomegalia, por lo que en estas situaciones cabe valorar el cambio de inhibidor. A pesar de que ruxolitinib puede provocar neutropenia, algunos pacientes presentan leucocitosis que puede controlarse añadiendo HU a bajas dosis.
En cuanto a la toxicidad extra hematológica, ruxolitinib es un fármaco bien tolerado, con efectos adversos leves (equimosis, diarrea, mareo, cefalea) que suelen ser fácilmente manejables. La toxicidad neurológica, que ha supuesto un problema limitante para algunos inhibidores de JAK, no es un efecto adverso frecuente con ruxolitinib, si bien algunos pacientes (~5%) desarrollan neuropatía periférica sensitiva de grado leve.
4.4.3.1.2. Fedratinib
Fedratinib (Inrebic®), es un inhibidor selectivo de JAK2 y FLT3, aprobado para el tratamiento de la esplenomegalia o los síntomas relacionados con la enfermedad en pacientes adultos con MFP, MF post-PV y MF post-TE que no han recibido inhibidores de JAK previamente o han recibido tratamiento con ruxolitinib. El estudio pivotal fase III JAKARTA que incluyó pacientes no tratados previamente mostró la superioridad de fedratinib frente a placebo en la reducción del volumen del bazo > 35 % al final del ciclo 6 (37% con fedratinib frente al 1% con placebo). Por otro lado, el ensayo clínico de fase III FREEDOM2 incluyó pacientes con MF que habían desarrollado resistencia/intolerancia a ruxolitinib, aleatorizando el tratamiento entre fedratinib o mejor terapia disponible (incluyendo la posibilidad de continuación con ruxolitinib). Este estudio mostró la superioridad de fedratinib (reducción del volumen del bazo > 35 % al final del ciclo 6 en el 36% de los pacientes tratados con fedratinib y del 6% en los tratados con BAT).
Fedratinib tiene una vida media prolongada (~ 41 horas) que permite su administración en una toma diaria. La dosis es de 400 mg/día en pacientes con una cifra de plaquetas >50.000/mm3. Sus efectos adversos más frecuentes son las citopenias y las alteraciones digestivas (náuseas, diarrea). Se recomienda administrar antieméticos de forma profiláctica durante los dos primeros ciclos y loperamida si aparece diarrea. Se han referido algunos casos de encefalopatía de Wernicke por déficit de vitamina B1, por lo que es necesario medir los niveles de tiamina basales o bien administrar suplementos diarios de B1 (Benerva®, Hidroxil®) durante todo el tratamiento.
4.4.3.1.3. Momelotinib
Momelotinib (Omjjara®), es un inhibidor de JAK1, JAK2 y ACVR1/ALK2, aprobado para el tratamiento de la esplenomegalia o los síntomas relacionados con la enfermedad en pacientes adultos con anemia moderada o grave que padecen MFP, MF post-PV o MF post-TE, que no hayan sido tratados previamente con inhibidores de JAK o hayan sido tratados con ruxolitinib.
Con respecto a los pacientes no expuestos previamente a inhibidores de JAK, el ensayo clínico fase III SIMPLIFY-1 demostró que momelotinib no fue inferior a ruxolitinib en la reducción del volumen del bazo, con beneficios en la carga transfusional, pero fue menos eficaz en el control de síntomas. El ensayo clínico fase III SIMPLIFY-2 aleatorizó el tratamiento de 156 pacientes con MF expuestos previamente a ruxolitinib a recibir momelotinib (n=104) o mejor terapia disponible, que consistió en ruxolitinib en 46 (89%) de los 52 pacientes. Un 7% de los pacientes en el grupo de momelotinib y un 6% en el grupo de BAT experimentaron una reducción en el volumen del bazo de al menos un 35%. El ensayo clínico fase III MOMENTUM comparó momelotinib frente danazol en pacientes sintomáticos con anemia previamente expuestos a ruxolitinib, mostrando superioridad de momelotinib en mejoría de los síntomas (25% con momelotinib y del 9 % con danazol). Momelotinib fue superior al danazol en la tasa de respuesta esplénica observada en la semana 24 (22% frente a 3%). El efecto de momelotinib en el tratamiento de la anemia se detalla en el apartado 4.4.2.3.
La vida media de momelotinib es de unas 4-8 horas y la dosis inicial es de 200mg día, independientemente de la cifra basal de plaquetas. Por tanto, es el único inhibidor de JAK aprobado en Europa para pacientes con cifra de plaquetas inferior a 50.000/mm3. Se ha descrito un cuadro de hipotensión con la primera dosis. Los efectos adversos más frecuentes son las citopenias, los trastornos digestivos, la toxicidad hepática, la elevación de creatinina y las infecciones. Alrededor de un 10% de pacientes desarrolla neuropatía periférica, generalmente de grado 1-2.
4.4.3.1.4. Pacritinib
Pacritinib (Vonjo®), es un inhibidor de JAK2, FLT3 y IRAK1 aprobado por la FDA (no aprobado en Europa) para el tratamiento de la MF de riesgo intermedio o alto en pacientes con un recuento de plaquetas <50x109/L. Los ensayos de fase III PERSIST-1 y PERSIST-2 mostraron mayor respuesta esplénica de pacritinib frente a placebo incluso en pacientes con trombocitopenia ≤100×109/L. El subanálisis del ensayo PAC203 (Fase II) que evaluó en pacientes con MF resistente o intolerante a ruxolitinib mostró que pacritinib conseguía reducir el bazo en el 17% de los pacientes con trombocitopenia < 50x109/L, lo que llevó a la aprobación por parte de la FDA dadas las limitadas opciones terapéuticas de este subgrupo de pacientes. Sin embargo, la aprobación de pacritinib en Europa está supeditada al ensayo fase III PACIFICA para pacientes con trombocitopenia < 50x109L que actualmente se encuentra en fase de reclutamiento.
4.4.3.1.5. Evaluación de la respuesta
En general, el control de los síntomas y de la esplenomegalia se observa de forma rápida, a las pocas semanas del inicio de los inhibidores de JAK. La mejor respuesta suele objetivarse transcurridos 3-6 meses de tratamiento. El modelo pronóstico RR6 (http://www.rr6.eu/), basado en la dosis de ruxolitinib, la respuesta esplénica y los requerimientos transfusionales de hematíes durante los primeros 6 meses del tratamiento con ruxolitinib, permite estimar la supervivencia de los pacientes a partir de ese momento. Dado que no es esperable una mejoría de la fibrosis, no es necesario repetir la BMO durante el seguimiento, a no ser que existan datos clínicos que sugieran la progresión de la enfermedad. A pesar de que se ha observado una reducción de la carga alélica de las mutaciones driver (especialmente en JAK2) en algunos pacientes tratados con inhibidores de JAK, se desconoce su implicación pronóstica, por lo que no se recomienda la evaluación de la respuesta molecular en práctica clínica habitual.
En caso de toxicidad hematológica, lo recomendable es realizar una optimización de dosis y añadir tratamiento concomitante (por ejemplo, eritropoyetina), evitando en lo posible el cambio de tratamiento precoz, a fin de no agotar prematuramente las opciones terapéuticas.
No existen criterios estandarizados de fracaso terapéutico que indiquen la necesidad de cambio de tratamiento. En la tabla 4.9 se muestran los criterios canadienses de fracaso a ruxolitinib, junto con las recomendaciones terapéuticas de los autores de este manual en cada caso.
4.4.3.1.6. Consideraciones generales con respecto al manejo de los inhibidores de JAK
– Infecciones:
Las complicaciones infecciosas no son un problema prominente con el uso de los inhibidores de JAK, pero se ha descrito un aumento en la incidencia de infecciones urinarias y de reactivaciones del virus herpes zoster, sin relación con la dosis del fármaco. Se han referido infecciones por gérmenes oportunistas o reactivación del virus de la hepatitis B. Por tanto, de cara a la práctica clínica (tabla 4.10), conviene evaluar los antecedentes de tuberculosis o hepatitis B antes de iniciar el tratamiento con inhibidores de JAK, así como realizar una adecuada monitorización ante la posible aparición de complicaciones infecciosas por gérmenes atípicos. Además, se recomienda la administración de la vacuna Shingrix para prevenir la reactivación del virus herpes zoster.
– Tumores cutáneos:
Se ha referido que ruxolitinib podría facilitar el desarrollo de tumores cutáneos no melanoma de perfil biológico agresivo, por lo que se recomienda protección solar y una adecuada monitorización dermatológica. Se desconoce si esta relación es exclusiva de ruxolitinib, por lo que debe realizarse la misma actitud en cualquier paciente tratado con inhibidores de JAK.
– Síndrome de discontinuación:
Es importante recordar que en caso de tener que suspender el tratamiento con inhibidores de JAK, ello debe hacerse de forma progresiva, a fin de evitar la reaparición brusca de los síntomas debido al aumento en la producción de las citocinas suprimidas por el fármaco. En ocasiones puede ser útil añadir prednisona a bajas dosis (30 mg/día) durante unos días, especialmente en aquellos pacientes tratados con ruxolitinib a dosis altas del fármaco y marcada carga sintomática.
En general, el cambio de ruxolitinib a momelotinib y viceversa se realiza de forma segura sin necesidad de transición. Por el contrario, el cambio de ruxolitinib o momelotinib a fedratinib debe hacerse con precaución, debido al riesgo potencial de hiperproducción de citocinas inflamatorias por desbloqueo de JAK1. Una opción es combinar ambos fármacos un par de días o parar uno primero progresivamente (con/sin cobertura de corticoides) y luego iniciar fedratinib.
| Tabla 4.9. Criterios de fallo a ruxolitinib y recomendaciones de tratamiento* | ||
| Criterio de fallo | Descripción | Recomendación terapéutica |
| Respuesta subóptima del bazo | Reducción de menos del 25% en la longitud palpable del bazo después de al menos 3 meses de tratamiento con dosis óptima. | – Incremento de dosis si lo permite la cifra de plaquetas y hemoglobina. – Cambio a fedratinib. |
| Pérdida de respuesta del bazo | Aumento de ≥50% en la longitud del bazo desde la mejor respuesta alcanzada. | – Incremento de dosis en función de dosis utilizada, cifra de plaquetas y hemoglobina. – Cambio a fedratinib (plantear momelotinib en caso de anemia moderada/severa y/o trombocitopenia severa). |
| Anemia dependiente de transfusiones | 4 o más unidades de transfusión de glóbulos rojos en 8 semanas, después de 6 meses de tratamiento, si era previamente independiente de transfusiones. | – Cambio a momelotinib¹ +/- uso de agentes eritropoyéticos. |
| Trombocitopenia severa | Incapacidad para mantener un recuento de plaquetas por encima de 35-50 × 109/L en pacientes con anticoagulación, o por encima de 25 × 109/L en el resto. | – Reducción de dosis en función de dosis previa, cifra de plaquetas y respuesta a tratamiento. – Cambio a momelotinib2. |
| Transformación a fase acelerada o blástica | Progresión de la mielofibrosis a fase acelerada o blástica. | – Candidato a trasplante: valorar tratamiento tipo leucemia aguda secundaria (quimioterapia intensiva vs agentes hipometilantes + venetoclax) previo a trasplante³. – No candidato a trasplante: tratamiento citorreductor (hidroxiurea, agentes hipometilantes +/- venetoclax) o tratamiento paliativo en función del estado del paciente. – El estudio NGS puede detectar mutaciones para las que hay terapia dirigida (FLT3, NPM, IDH1, IDH2, reordenamiento KMT2A). |
| Desarrollo de cáncer secundario | Aparición de una segunda neoplasia maligna durante el tratamiento, especialmente si es una forma agresiva. | Suspensión de ruxolitinib. Puede plantearse inhibidor alternativo en caso de beneficio claro del tratamiento4. |
| Infecciones recurrentes | Infecciones frecuentes y graves, posiblemente relacionadas con la inmunosupresión inducida por ruxolitinib. | Suspensión de ruxolitinib. Puede plantearse inhibidor alternativo en caso de beneficio claro del tratamiento4. |
*En todas las situaciones considerar la inclusión del paciente en ensayo clínico. |
||
| Tabla 4.10. Manejo de las infecciones en pacientes tratados con inhibidores de JAK |
| Antes de iniciar el tratamiento |
|
– No iniciar tratamiento hasta resolución de infecciones graves. – Recoger historia previa de infecciones, incluyendo herpes simple/zoster y TBC. – Informar al paciente del riesgo aumentado de reactivación del herpes zoster, de cara a iniciar tratamiento precozmente en caso de su aparición. – Serología virus de hepatitis (VHB, VHC) y VIH:
– Radiografía de tórax y quantiferon:
– Vacunación frente a neumococo. |
| Durante el tratamiento |
|
– Monitorización de carga viral en caso de contacto previo con virus de hepatitis. – En general, no recomendada la profilaxis frente a bacterias, hongos o pneumocystis. – No se recomienda suspender el tratamiento con fármacos inhibidores de JAK ante una infección común. Esto es especialmente relevante en casos por covid-19, donde su interrupción se ha asociado con un aumento de mortalidad. Sin embargo, una excepción a esta recomendación es la infección por TBC, donde se recomienda suspender el inhibidor de JAK hasta que la infección esté resuelta. – En caso de infecciones urinarias o broncopulmonares de repetición, considerar profilaxis antibiótica de forma individualizada. – Aciclovir profiláctico como profilaxis secundaria si herpes zoster desarrollado durante el tratamiento con ruxolitinib. – Vacunación anual frente a virus de la gripe y covid-19. |
4.4.3.2. Agentes citorreductores clásicos
En los enfermos con leucocitosis y/o trombocitosis, el tratamiento citorreductor oral constituye una opción terapéutica razonable. El fármaco más utilizado es la HU, a una dosis inicial de 500 mg/día, que posteriormente se ajusta en función de la tolerancia hematológica. En ocasiones su uso acentúa la intensidad de la anemia y obliga a reducir o suspender su administración, o a añadir un agente eritropoyético.
4.4.3.3. Interferón
El interferón pegilado α-2a se ha empleado en series pequeñas de pacientes con MF en fase inicial/prefibrótica o con un perfil clínico mieloproliferativo (con leucocitosis y/o trombocitosis). Es útil para controlar la leucocitosis, la trombocitosis y, en ocasiones, los síntomas constitucionales y el prurito. En cambio, tiene un efecto limitado para reducir la esplenomegalia. En un estudio francés, la carga alélica de JAK2V617F disminuyó más del 50% en 10 de 27 casos evaluables (37%), si bien este efecto no influyó en la supervivencia ni en el riesgo de leucemia. Los efectos adversos comunes del interferón incluyen el cuadro pseudogripal, la astenia, las alteraciones psiquiátricas (depresión) y el desarrollo de enfermedades autoinmunes, especialmente tiroiditis.
4.4.3.4. Esplenectomía y radioterapia esplénica
Desde la introducción del ruxolitinib en la práctica clínica estas opciones son poco utilizadas, dado que se asocian a importantes efectos adversos. La esplenectomía sigue teniendo un papel en el tratamiento de la anemia hemolítica autoinmune refractaria a los corticoides y en pacientes con esplenomegalia sintomática o dependencia transfusional de hematíes que no mejora con tratamiento farmacológico. En esta última situación, la esplenectomía permite respuestas duraderas de la anemia en un 25% de casos. La esplenectomía en la MF tiene una elevada morbilidad y una mortalidad perioperatoria del 5-10%, debido a complicaciones hemorrágicas (hemoperitoneo), infecciones y, con menor frecuencia, a trombosis. Por otra parte, tras la cirugía algunos pacientes presentan trombocitosis intensa de difícil control o una hepatomegalia progresiva con relación al desarrollo de una metaplasia mieloide hepática compensatoria. Por ese motivo, está contraindicada si hay trombocitosis. Debe recordarse que la esplenectomía suele controlar la sintomatología constitucional, pero tiene una eficacia muy limitada en los casos de trombocitopenia intensa, por lo que se desaconseja en esta indicación. En el contexto de pacientes candidatos a TPH, la esplenectomía es una opción a considerar en casos con esplenomegalia marcada (>15 cm por debajo del reborde costal) resistente a tratamiento con inhibidores de JAK.
La radioterapia esplénica, en dosis fraccionadas diarias de 0,4-1 Gy, es eficaz en el control transitorio del dolor (durante unos 4-6 meses), pero en un tercio de los casos provoca pancitopenia severa y prolongada, asociada a cierta mortalidad. Esta complicación se ha atribuido al efecto citolítico de la radioterapia sobre los progenitores existentes en el bazo o circulantes por el mismo. Es una opción para reducir la esplenomegalia de cara a trasplante alogénico, acoplándola justo antes del inicio del acondicionamiento.
4.4.4. Profilaxis antitrombótica
Las complicaciones trombóticas aumentan significativamente la morbilidad y mortalidad de la MF. Alrededor del 20% de los pacientes experimentan trombosis antes o en el momento del diagnóstico, y entre el 6% y el 12% desarrollan al menos un evento trombótico durante el seguimiento. Los principales factores de riesgo de trombosis en MF incluyen la edad avanzada, los antecedentes previos de trombosis y la presencia de mutación en el gen JAK2. Dado que el riesgo de trombosis en MF puede variar ampliamente según los factores de riesgo individuales, así como el riesgo hemorrágico, es crucial una evaluación personalizada antes de iniciar cualquier terapia antitrombótica.
En MF post-PV y MF post-TE se recomienda continuar con la misma profilaxis que llevaba el paciente, siempre y cuando lo permita el recuento plaquetario. En caso de MFP, debe plantearse el uso de aspirina a bajas dosis en los casos con mutación de JAK2 y sin contraindicaciones para su uso. En pacientes con un alto riesgo de eventos trombóticos, como aquellos con trombosis previa o múltiples factores de riesgo, puede estar indicado el uso de anticoagulantes. La elección del anticoagulante (por ejemplo, acenocumarol o anticoagulantes orales directos) debe basarse en el perfil de riesgo del paciente y en la presencia de otras comorbilidades, considerando siempre el balance entre el riesgo de trombosis y el riesgo de sangrado. Un estudio retrospectivo multicéntrico mostró un mayor riesgo de hemorragia con dabigatrán. La monitorización regular es esencial, ajustando la dosis y evaluando la necesidad continua del tratamiento en función de la evolución clínica.
4.5. TPH EN LA MF
4.5.1. Indicaciones
El trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos (alo-TPH) sigue siendo el único tratamiento con potencial curativo en la MF. Sin embargo, su uso se ve limitado por su alta morbi-mortalidad, incluso con regímenes de acondicionamiento de intensidad reducida, por lo que es muy importante para su indicación el estado general del paciente y sus comorbilidades. En la práctica, dado que la mediana de edad al diagnóstico es de 65 años, solo una minoría de los pacientes serán candidatos a este procedimiento. Por supuesto también resultan muy importantes, y en ocasiones limitantes, las preferencias del paciente, no siendo infrecuente que pacientes con indicación médica para el trasplante, rechacen el procedimiento.
Las recomendaciones acerca de la indicación de trasplante en MF han sido recientemente actualizadas por los grupos EBMT/ELN (tabla 4.11). En general, se suele reservar el trasplante para los pacientes de edad inferior a 70 años con adecuado estado funcional cuya expectativa de vida sea inferior a 5 años en base a los modelos pronósticos estandarizados de la MF (IPSS, DIPSS, DIPSS+, MYSEC-PM, MIPSS70, MIPSS70+v2.0). Pacientes mayores de 70 años con MF de alto riesgo pueden considerarse candidatos a trasplante si no presentan comorbilidades relevantes. Existe controversia con respecto a los pacientes de riesgo intermedio-1, grupo en el que los resultados del trasplante son relativamente buenos. Así, la mayoría de autores considera excesiva la mortalidad del procedimiento como para recomendarlo, debiendo valorarse en estos casos la posible existencia de otros factores desfavorables como la anemia con dependencia transfusional refractaria al tratamiento, un porcentaje elevado de blastos circulantes (>2%) o alteraciones citogenéticas o moleculares de alto riesgo (mutación de los genes ASXL1, EZH2, SRSF2, U2AF1Q157, IDH1, IDH2 y TP53. Recientemente, se ha diseñado un modelo pronóstico de supervivencia en función de la respuesta a ruxolitinib tras 6 meses de tratamiento (RR6, http://www.rr6.eu/), que puede ser útil para identificar pacientes de alto riesgo candidatos a trasplante.
| Tabla 4.11. Candidatos a trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos según las recomendaciones de la EBMT/ELN 2024 |
| Edad < 70 años sin comorbilidades severas (ocasionalmente >70 años de forma individual). |
| Riesgo intermedio-2 o alto según escalas DIPSS o DIPSS plus. |
| MIPSS70 o MIPSS70-plus v.2 de alto riesgo. |
| MYSEC-PM de riesgo intermedio-2 o alto en MF post-TE/PV#. |
| MTSS riesgo bajo o intermedio*. |
|
#En realidad, este modelo tiene utilidad limitada para establecer la indicación de trasplante, dado que la mayoría de enfermos de alto riesgo tiene edad muy avanzada. *Los pacientes con bajo riesgo de mortalidad post-trasplante, pero de riesgo intermedio-1 según los modelos DIPSS o DIPSS plus no tienen clara indicación de trasplante, aunque podría valorar individualmente en algún caso. |
La valoración pretrasplante completa, con las distintas pruebas de reserva funcional renal, hepática, cardiaca y pulmonar, resulta fundamental para acabar de confirmar qué enfermos son realmente buenos candidatos a afrontar el procedimiento.
4.5.2. Predictores de supervivencia
De cara a definir el riesgo del trasplante, disponemos de tres modelos pronósticos. El más utilizado es el Myelofibrosis Transplant Scoring System (MTSS), que incluye factores propios del paciente (edad, índice de Karnofsky), de la enfermedad (cifra de plaquetas y de leucocitos al trasplante, ausencia de mutaciones en CALR/MPL y presencia de la mutación de ASXL1) y del procedimiento (tipo de donante). Este modelo discriminó 4 grupos de riesgo en la serie inicial y es válido para pacientes con MFP, MF post-PV o MF post-TE. El segundo modelo, el del CIBMTR (Center for International Blood and Marrow Transplant Research), fue validado en una serie independiente del EBMT y discrimina tres grupos con distinta supervivencia en función de la edad del paciente, la Hb al trasplante y el tipo de donante.
Recientemente, el grupo del EBMT ha diseñado un modelo pronóstico de supervivencia post-trasplante en MF basado en técnicas de aprendizaje automático (https://gemfin.click/ebmt). Las ventajas de este modelo son que tiene en consideración las distintas modalidades de trasplante utilizadas en la actualidad (donantes haploidénticos, uso de ciclofosfamida post-trasplante, etc) y permite identificar un 25% de pacientes de alto riesgo (mortalidad global al año del trasplante de alrededor del 40%) (figura 4.1).
4.5.3. Manejo de la esplenomegalia pretrasplante
La esplenomegalia pre-trasplante (>5 cm por debajo del reborde costal) se ha asociado a una peor supervivencia, sobre todo si es masiva (>15 cm por debajo del reborde costal).
Por ese motivo, se recomienda minimizar el tamaño del bazo previo al trasplante, generalmente con el uso de inhibidores de JAK2. Para evitar un efecto rebote al suspenderlos, se recomienda disminuir de manera progresiva la dosis en los 7 días previos al inicio del acondicionamiento, administrando las últimas dosis el día antes del inicio del acondicionamiento o de la infusión de progenitores. En la actualidad, varios grupos están evaluando la posibilidad de mantener ruxolitinib a dosis bajas hasta el día +30, o incluso más tarde, con resultados preliminares favorables.
En los pacientes que fracasan al tratamiento con inhibidores de JAK2, una opción es realizar una esplenectomía, si bien este procedimiento se asocia a morbilidad significativa (infecciones, trombosis venosa, sangrado) e incluso mortalidad (~ 5%). Una alternativa cada vez más empleada es la irradiación esplénica justo antes del inicio del acondicionamiento (por ejemplo, 2 Gy/día durante 5 días), cuyo uso se asocia a buenos resultados en series retrospectivas.
4.5.4. Cifra de blastos pretrasplante
La cifra de blastos basal tiene un impacto pronóstico en los resultados del trasplante. Sin embargo, no hay evidencia de que disminuir el % de blastos en pacientes en fase crónica tenga beneficio clínico. En pacientes en fase acelerada/blástica suelen emplearse esquemas de quimioterapia intensiva tipo LMA o combinaciones de azacitidina +/- venetoclax +/- ruxolitinib previo al alo-TPH. El objetivo es lograr la remisión de la leucemia previo al trasplante ya que en caso contrario el resultado del mismo es ominoso. Ocasionalmente, pueden utilizarse terapias dirigidas según el perfil molecular (mutaciones de FLT3, NPM1 o IDH1/2, reordenamiento de KMT2A). La elección de tratamiento debe ser individualizada y, dados los malos resultados con las terapias clásicas, se debe potenciar la participación en ensayos clínicos.
4.5.5. Sobrecarga férrica pretrasplante
La sobrecarga férrica afecta negativamente los resultados del trasplante. En pacientes candidatos debe considerarse el tratamiento previo con quelantes del hierro (Deferasirox).
4.5.6. Donante, fuente y régimen de acondicionamiento
El donante de elección es el relacionado HLA idéntico, salvo que presente una edad muy avanzada o alta comorbilidad. En segundo lugar, debe considerarse el donante no emparentado HLA idéntico. En su ausencia, puede utilizarse un donante haploidéntico o un donante no emparentado con compatibilidad 9/10, utilizando ciclofosfamida post-trasplante (PTCy). En general, no se recomienda el uso de sangre de cordón umbilical en esta indicación.
La fuente de progenitores preferida habitualmente es la SP. La dosis alta de células CD34 (>7,0×106 células CD34+/kg) parece mejorar los resultados en caso de donantes HLA idénticos. No hay datos claros del impacto de la celularidad CD34+ en los resultados del trasplante con disparidad HLA donante/receptor.
| Figura 4.1. Imagen de la calculadora en línea de riesgo de mortalidad post-trasplante alogénico desarrollada a partir de una serie de 5.183 pacientes con MF del registro EBMT |
 |
Debido seguramente a la selección individualizada de la intensidad del acondicionamiento, no existen diferencias en la supervivencia postrasplante de los pacientes con MF en función de la intensidad del acondicionamiento (mieloablativo versus intensidad reducida). Los datos de estudios retrospectivos indican que el uso de busulfán conlleva una menor mortalidad relacionada con el trasplante y una mayor supervivencia en comparación con regímenes basados en irradiación corporal total o melfalán. En los últimos años, se están explorando distintas estrategias de acondicionamiento, como la incorporación de tiotepa o treosulfán.
4.5.7. Evaluación post-trasplante
Debe efectuarse un seguimiento molecular post-trasplante en todos los casos. Generalmente, se hace seguimiento de la mutación disease-driver (JAK2, CALR, MPL) y en casos triple negativos de la mutación clonal driver predominante. Para ello, es recomendable emplear una técnica con alta sensibilidad que permita detectar una VAF <1%. La persistencia de detección de las mutaciones driver en el día +30 y +100 post-trasplante se correlaciona con el riesgo de recaída. Por ello, esta información en combinación con el quimerismo hematopoyético puede condicionar el manejo de la inmunosupresión o la indicación de infusiones de linfocitos para tratar recaídas precoces. En caso de existir AC, deben realizarse estudios citogenéticos post-trasplante para comprobar si éstas han desaparecido. Las recomendaciones del EBMT/ELN 2024 proponen realizar estos estudios mensualmente durante los primeros 100 días, luego cada 3 meses el primer año, y después considerar monitorización anual.
La resolución de la fibrosis puede ser tardía (entre 6 y 12 meses), por lo que no es necesario realizar una biopsia medular de control antes de los 6 meses.
4.6. BIBLIOGRAFÍA
- Al-Ali HK, Griesshammer M, Foltz L, et al. Primary analysis of JUMP, a phase 3b, expanded-access study evaluating the safety and efficacy of ruxolitinib in patients with myelofibrosis, including those with low platelet counts. Br J Haematol. 2020;189(5):888-903. doi:10.1111/bjh.16462.
- Arber DA, Orazi A, Hasserjian RP, et al. International Consensus Classification of Myeloid Neoplasms and Acute Leukemias: integrating morphologic, clinical, and genomic data. Blood. 2022;140(11):1200-1228. doi:10.1182/blood.2022015850.
- Barbui T, Tefferi A, Vannucchi AM, et al. Philadelphia chromosome-negative classical myeloproliferative neoplasms: revised management recommendations from European LeukemiaNet. Leukemia. 2018;32(5):1057-1069. doi:10.1038/s41375-018-0077-1.
- Cervantes F, Correa JG, Hernandez-Boluda JC. Alleviating anemia and thrombocytopenia in myelofibrosis patients. Expert Rev Hematol. 2016;9(5):489-496. doi:10.1586/174740 86.2016.1154452.
- Cervantes F, Dupriez B, Pereira A, et al. New prognostic scoring system for primary myelofibrosis based on a study of the International Working Group for Myelofibrosis Research and Treatment. Blood. 2009;113(13):2895-2901. doi:10.1182/blood-2008-07-170449.
- Cervantes F. How I treat myelofibrosis [published correction appears in Blood. 2015 Aug 20;126(8):1048]. Blood. 2014;124(17):2635-2642. doi:10.1182/ blood-2014-07-575373.
- Díaz-González Á, Mora E, Avetisyan G, et al. Cytogenetic Assessment and Risk Stratification in Myelofibrosis with Optical Genome Mapping. Cancers (Basel). 2023;15(11):3039. Published 2023 Jun 2. doi:10.3390/cancers15113039.
- Gagelmann N, Hobbs GS, Campodonico E, et al. Splenic irradiation for myelofibrosis prior to hematopoietic cell transplantation: A global collaborative analysis. Am J Hematol. 2024;99(5):844-853. doi:10.1002/ajh.27252.
- Gangat N, Caramazza D, Vaidya R, et al. DIPSS plus: a refined Dynamic International Prognostic Scoring System for primary myelofibrosis that incorporates prognostic information from karyotype, platelet count, and transfusion status. J Clin Oncol. 2011;29(4):392-397. doi:10.1200/JCO.2010.32.2446.
- Gerds AT, Harrison C, Kiladjian JJ, et al. Safety and efficacy of luspatercept for the treatment of anemia in patients with myelofibrosis. Blood Adv. 2024;8(17):4511-4522. doi:10.1182/ bloodadvances.2024012939.
- Gerds AT, Verstovsek S, Vannucchi AM, et al. Momelotinib versus danazol in symptomatic patients with anaemia and myelofibrosis previously treated with a JAK inhibitor (MOMENTUM): an updated analysis of an international, double-blind, randomised phase 3 study. Lancet Haematol. 2023;10(9):e735-e746. doi:10.1016/S2352-3026(23)00174-6.
- Grinfeld J, Nangalia J, Baxter EJ, et al. Classification and Personalized Prognosis in Myeloproliferative Neoplasms. N Engl J Med. 2018;379(15):1416-1430. doi:10.1056/NEJ- Moa1716614.
- Gupta V, Cerquozzi S, Foltz L, et al. Patterns of Ruxolitinib Therapy Failure and Its Management in Myelofibrosis: Perspectives of the Canadian Myeloproliferative Neoplasm Group. JCO Oncol Pract. 2020;16(7):351-359. doi:10.1200/JOP.19.00506.
- Harrison CN, Mesa R, Talpaz M, et al. Efficacy and safety of fedratinib in patients with myelofibrosis previously treated with ruxolitinib (FREEDOM2): results from a multicentre, open-label, randomised, controlled, phase 3 trial. Lancet Haematol. 2024;11(10):e729-e740. doi:10.1016/S2352-3026(24)00212-6.
- Harrison CN, Vannucchi AM, Kiladjian JJ, et al. Long-term findings from COMFORT-II, a phase 3 study of ruxolitinib vs best available therapy for myelofibrosis [published correction appears in Leukemia. 2017 Mar;31(3):775. doi: 10.1038/leu.2016.323.]. Leukemia. 2016;30(8):1701-1707. doi:10.1038/leu.2016.148.
- Harrison CN, Vannucchi AM, Platzbecker U, et al. Momelotinib versus best available therapy in patients with myelofibrosis previously treated with ruxolitinib (SIMPLIFY 2): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Haematol. 2018;5(2):e73-e81. doi:10.1016/S2352-3026(17)30237-5.
- Hernández-Boluda JC, Martínez-Trillos A, García-Gutiérrez V, et al. Long-term results of prednisone treatment for the anemia of myelofibrosis. Leuk Lymphoma. 2016;57(1):120-124. doi:10.3109/10428194.2015.1046866.
- Hernandez-Boluda JC, Mosquera Orgueira A, Gras L, Koster L, McLornan DP et al. Use of machine learning techniques to predict poor survival after hematopoietic cell transplantation for myelofibrosis. Blood. 2025 Mar 27:blood.2024027287. doi: 10.1182/ blood.2024027287. Epub ahead of print. PMID: 40145857.
- Hernández-Boluda JC, Pastor-Galán I, Arellano-Rodrigo E, et al. Predictors of thrombosis and bleeding in 1613 myelofibrosis patients from the Spanish Registry of Myelofibrosis. Br J Haematol. 2022;199(4):529-538.
- Khoury JD, Solary E, Abla O, et al. The 5th edition of the World Health Organization Classification of Haematolymphoid Tumours: Myeloid and Histiocytic/Dendritic Neoplasms. Leukemia. 2022;36(7):1703-1719. doi:10.1038/s41375-022-01613-1.
- Kröger N, Bacigalupo A, Barbui T, et al. Indication and management of allogeneic haematopoietic stem-cell transplantation in myelofibrosis: updated recommendations by the EBMT/ ELN International Working Group. Lancet Haematol. 2024;11(1):e62-e74. doi:10.1016/ S2352-3026(23)00305-8.
- Lussana F, Cattaneo M, Rambaldi A, Squizzato A. Ruxolitinib-associated infections: A systematic review and meta-analysis. Am J Hematol. 2018;93(3):339-347. doi:10.1002/ ajh.24976.
- Maffioli M, Mora B, Ball S, et al. A prognostic model to predict survival after 6 months of ruxolitinib in patients with myelofibrosis. Blood Adv. 2022;6(6):1855-1864. doi:10.1182/ bloodadvances.2021006889.
- Martínez-Trillos A, Gaya A, Maffioli M, et al. Efficacy and tolerability of hydroxyurea in the treatment of the hyperproliferative manifestations of myelofibrosis: results in 40 patients. Ann Hematol. 2010;89(12):1233-1237. doi:10.1007/s00277-010-1019-9.
- McLornan DP, Hernandez-Boluda JC, Czerw T, et al. Allogeneic haematopoietic cell transplantation for myelofibrosis: proposed definitions and management strategies for graft failure, poor graft function and relapse: best practice recommendations of the EBMT Chronic Malignancies Working Party [published correction appears in Leukemia. 2021 Dec;35(12):3625. doi: 10.1038/s41375-021-01395-y.]. Leukemia. 2021;35(9):2445-2459. doi:10.1038/s41375-021-01294-2.
- Mesa R, Harrison C, Oh ST, et al. Overall survival in the SIMPLIFY-1 and SIMPLIFY-2 phase 3 trials of momelotinib in patients with myelofibrosis. Leukemia. 2022;36(9):2261-2268. doi:10.1038/s41375-022-01637-7.
- Mosquera-Orgueira A, Arellano-Rodrigo E, Garrote M, et al. Integrating AIPSS-MF and molecular predictors: A comparative analysis of prognostic models for myelofibrosis. Hemasphere. 2024;8(3):e60. Published 2024 Mar 20. doi:10.1002/hem3.60.
- Mosquera-Orgueira A, Pérez-Encinas M, Hernández-Sánchez A, et al. Machine Learning Improves Risk Stratification in Myelofibrosis: An Analysis of the Spanish Registry of Myelofibrosis. Hemasphere. 2022;7(1):e818. Published 2022 Dec 20. doi:10.1097/ HS9.0000000000000818.
- Mullally A, Hood J, Harrison C, Mesa R. Fedratinib in myelofibrosis. Blood Adv. 2020;4(8):1792-1800. Blood Adv. 2020;4(14):3315. doi:10.1182/bloodadvances.2020002897.
- Passamonti F, Cervantes F, Vannucchi AM, et al. A dynamic prognostic model to predict survival in primary myelofibrosis: a study by the IWG-MRT (International Working Group for Myeloproliferative Neoplasms Research and Treatment). Blood. 2010;115(9):1703-1708. doi:10.1182/blood-2009-09-245837.
- Passamonti F, Giorgino T, Mora B, et al. A clinical-molecular prognostic model to predict survival in patients with post polycythemia vera and post essential thrombocythemia myelofibrosis. Leukemia. 2017;31(12):2726-2731. doi:10.1038/leu.2017.169.
- Pastor-Galán I, Pereira A, Arellano-Rodrigo E, et al. Impact of somatic gene mutations on the risk of thrombosis in myelofibrosis. Leukemia. 2024;38(11):2483-2486. doi:10.1038/ s41375-024-02389-2.
- Pemmaraju N, Verstovsek S, Mesa R, et al. Defining disease modification in myelofibrosis in the era of targeted therapy. Cancer. 2022;128(13):2420-2432. doi:10.1002cncr.34205.
- Pérez-Lamas L, Álvarez-Larrán A, Hernández Boluda JC, García Gutiérrez V. et al. Real world outcomes of momelotinib in myelofibrosis patients with anemia: results from the MOMGEMFIN study. Blood Cancer J. 2025 Apr 17;15(1):67. doi: 10.1038/s41408-025-01275-z. PMID: 40246837; PMCID: PMC12006532.
- Polverelli N, Hernández-Boluda JC, Czerw T, et al. Splenomegaly in patients with primary or secondary myelofibrosis who are candidates for allogeneic hematopoietic cell transplantation: a Position Paper on behalf of the Chronic Malignancies Working Party of the EBMT. Lancet Haematol. 2023;10(1):e59-e70. doi:10.1016/S2352-3026(22)00330-1.
- Tamari R, McLornan DP, Ahn KW, et al. A simple prognostic system in patients with myelofibrosis undergoing allogeneic stem cell transplantation: a CIBMTR/EBMT analysis. Blood Adv. 2023;7(15):3993–4002.
- Tefferi A, Guglielmelli P, Lasho TL, et al. MIPSS70+ Version 2.0: Mutation and Karyotype-Enhanced International Prognostic Scoring System for Primary Myelofibrosis. J Clin Oncol. 2018;36(17):1769-1770. doi:10.1200/JCO.2018.78.9867.
- Tefferi A, Guglielmelli P, Nicolosi M, et al. GIPSS: genetically inspired prognostic scoring system for primary myelofibrosis. Leukemia. 2018;32(7):1631-1642. doi:10.1038/s41375-018-0107-z.
- Thiele J, Kvasnicka HM, Orazi A, et al. The international consensus classification of myeloid neoplasms and acute leukemias: Myeloproliferative neoplasms. Am J Hematol. 2023;98(3):544-545. doi:10.1002/ajh.26821.
- Vannucchi AM, Kantarjian HM, Kiladjian JJ, et al. A pooled analysis of overall survival in COMFORT-I and COMFORT-II, 2 randomized phase III trials of ruxolitinib for the treatment of myelofibrosis. Haematologica. 2015;100(9):1139-1145. doi:10.3324/haematol.2014.119545.
- Verstovsek S, Mesa R, Talpaz M, et al. Retrospective analysis of pacritinib in patients with myelofibrosis and severe thrombocytopenia. Haematologica. 2022;107(7):1599-1607. Published 2022 Jul 1. doi:10.3324/haematol.2021.279415.
- Verstovsek S, Mesa RA, Gotlib J, et al. A double-blind, placebo-controlled trial of ruxolitinib for myelofibrosis. N Engl J Med. 2012;366(9):799-807. doi:10.1056/NEJMoa1110557.