CAPÍTULO 3. POLICITEMIA VERA – MANUAL DE RECOMENDACIONES EN NEOPLASIAS MIELOPROLIFERATIVAS CRÓNICAS

CAPÍTULO 3.
POLICITEMIA VERA

Autores: Dr. Valentín García Gutiérrez, Hospital Universitario Ramón y Cajal, Madrid; Dr. Miguel Piris Villaespesa, Hospital Universitario Ramón y Cajal, Madrid; Dra. Marta Santaliestra Tomás, Hospital Universitari Mútua Terrassa, Barcelona.

3.1. CRITERIOS DIAGNÓSTICOS

Los criterios diagnósticos actuales para la PV se basan en dos sistemas de clasificación: la 3ª edición del ICC y la 5ª edición de la OMS (tabla 3.1). Las principales diferencias entre ambas clasificaciones son:

Masa Eritrocitaria:

ICC: la masa eritrocitaria elevada es un criterio mayor alternativo a los valores de Hb o Htc.
OMS: No contempla la evaluación de la masa eritrocitaria para el diagnóstico.

BMO:

ICC: en los casos con mutación en el gen JAK2, la BMO puede omitirse si Hb >18.5 g/dL / Hct >55.5% en hombres o Hb >16.5 g/dL / Htc >49.5% en mujeres.
OMS: Requiere BMO en todos los casos.

Mutación JAK2:

Ambos sistemas exigen la presencia de la mutación JAK2, pero el ICC requiere confirmación si la carga alélica es baja (<1%).

Tabla 3.1. Criterios diagnósticos de la ICC y de la OMS
Criterios	ICC (3ª edición)	OMS (5ª edición)
1. Hemoglobina/Htc	>16.5 g/dL / 49% en hombres >16 g/dL / 48% en mujeres o Masa eritrocitaria >25% por encima del valor normal.	>16.5 g/dL / 49% en hombres >16 g/dL / 48% en mujeres
2. Biopsia de MO	Hipercelularidad con proliferación trilineal (panmielosis), incluyendo megacariocitos maduros sin atipia. BMO puede omitirse si JAK2+ y Hb >18.5 g/dL / Hct >55.5% en hombres o Hb >16.5 g/dL / Hct >49.5% en mujeres.	Hipercelularidad con proliferación trilineal (panmielosis), incluyendo megacariocitos maduros sin atipia. BMO obligatoria en todos los casos.
3. Mutación JAK2	Mutación JAK2V617F o en el exón 12 de JAK2.	Mutación JAK2V617F o en el exón 12 de JAK2.
Criterio menor	Nivel sérico de eritropoyetina (Epo) bajo.	Nivel sérico de eritropoyetina (Epo) bajo.
Requisitos de diagnóstico	Todos los criterios mayores o los dos primeros criterios mayores junto con el criterio menor.

No existen estudios que hayan comparado la exactitud diagnóstica de ambas clasificaciones, pero cabe destacar que la ICC ofrece una mayor flexibilidad lo cual se podría traducir en una mejor aplicabilidad clínica al permitir omitir la BMO en casos con valores de Hb/Htc muy altos. La recomendación de los autores es, en la medida de lo posible, realizar la BMO, especialmente en pacientes jóvenes. Por otro lado, con la inclusión de la masa eritrocitaria elevada como criterio mayor, la ICC permitiría establecer el diagnóstico de PV en pacientes con valores de Hb y Htc por debajo de los niveles exigidos por la OMS, lo cual es especialmente relevante en pacientes con trombosis del eje esplenoportal.

3.2. PRUEBAS INICIALES Y DE SEGUIMIENTO

3.2.1. Criterios de sospecha

Está indicado el estudio para confirmar/descartar la existencia de una PV en individuos con valores de hematíes, Hb y Htc por encima del límite superior de la normalidad mantenidos en el tiempo y sin otra causa atribuible. Estos valores pueden cambiar según el laboratorio de referencia, pero en general se consideran elevados a partir de los siguientes valores:

Mujeres: Hematíes > 5×1012/l, Hb >15 g/dl o Htc >46%
Varones: Hematíes > 6 x1012/l, Hb >17 g/dl o Htc >50%

La microcitosis, la ferropenia y la coexistencia de leucocitosis y trombocitosis apoyan la sospecha de PV. En pacientes con historia de trombosis el estudio debe realizarse sin demora.

Adicionalmente, en torno a un 15% de los pacientes con trombosis venosa portal y hasta un 50% de los pacientes con Budd-Chiari tienen la mutación de JAK2V617F. En estos casos se debe sospechar la presencia de una NMP e iniciar el proceso de despistaje, incluso si no aparecen alteraciones en el hemograma (ver capítulo 7.5). Por otro lado, el hallazgo de hematopoyesis clonal JAK2V617F con una carga alélica >1% es altamente sugestivo de NMP y hace recomendable descartarla de forma proactiva.

3.2.2. Pruebas iniciales

El estudio de poliglobulia incluye las pruebas específicas para el diagnóstico de PV y, dada la alta prevalencia de poliglobulia en la población general, el despistaje de causas secundarias:

Anamnesis: la existencia de prurito acuagénico, clínica microvascular (especialmente la eritromelalgia) y la historia de trombosis apoyan la sospecha de PV. Es muy importante hacer una anamnesis dirigida para descartar causas secundarias de poliglobulia (tabaquismo, clínica de neumopatía crónica, síndrome de apnea obstructiva del sueño, exposición laboral a humo, toma de andrógenos, toma de inhibidores de SGLT-2, ejercicio físico en altura, etc) y la historia familiar de eritrocitosis. Interrogar sobre los antecedentes trombóticos y/o hemorrágicos, así como la presencia de FRCV (hábito tabáquico, DM, hipertensión arterial e hipercolesterolemia). Se aconseja calcular el riesgo cardiovascular mediante la escala SCORE-2 (menores de 70 años) y SCORE-OP (mayores de 70 años) (ver capítulo 6.1).
Exploración física: la existencia de hepato-esplenomegalia apoya el diagnóstico de PV. Descartar signos de insuficiencia respiratoria crónica (medir la saturación arterial de O2 con pulsioxímetro). Medición de la presión arterial.
Hemograma completo y frotis de SP: además de la eritrocitosis, es frecuente ver leucocitosis y trombocitosis.
Perfil bioquímico con glucemia, perfil lipídico con fracciones de colesterol, ácido úrico, LDH, ferritina, vitamina B12 .
Eritropoyetina sérica (antes de iniciar flebotomías).
Mutación de JAK2V617F: se debe realizar por métodos con una sensibilidad < 1% (dPCR o ASO-qPCR). Está presente en el 95% de los casos. La carga mutacional es variable (VAF: 20%-100%).
Mutaciones en el exón 12: presente en el 2-5% de los casos. Se solicita en caso de negatividad de JAK2V617F y alta sospecha de PV (poliglobulia con eritropoyetina sérica baja). La secuenciación Sanger tiene una baja sensibilidad.
Panel NGS mieloide: es más sensible que la secuenciación Sanger para detectar mutaciones del exón 12 y permite detectar mutaciones no canónicas del gen JAK2 (ver capítulo 1). Además, la NGS permite detectar mutaciones en otros genes implicados en patología mieloide de importante valor pronóstico, por lo que se recomienda en pacientes jóvenes.
Citogenética MO: a considerar en pacientes jóvenes (ver capítulo 1.6 y 3.3.2).
BMO: según la ICC no es necesaria para el diagnóstico de PV en los casos JAK2 positivos, en hombres cuando la Hb > 18,5 g/dl o el Htc > 55,5% y en mujeres cuando la Hb > 16,5 g/dl o el Htc > 49.5%. No obstante, la recomendación de los autores es realizar la BMO de cara a valorar la presencia de datos histológicos de MF, especialmente en pacientes jóvenes independientemente de la cifra de Hb/Htc.
Masa eritrocitaria por métodos isotópicos (Tc⁹⁹): se considera aumentado un volumen celular de hematíes > 25% sobre del límite superior normalidad para individuos del mismo sexo, edad y peso. Útil para establecer el diagnóstico en casos de PV enmascarada (Hb/Htc <16,5 g/dL / 49% en hombres o Hb/Htc <16 g/dL / 48% en mujeres) como puede suceder en la trombosis esplácnica.
Hemostasia: hemostasia básica (índice de Quick, TTPA). Es recomendable la determinación del FVW (antígeno y actividad), especialmente en pacientes con historia de hemorragia y/o trombocitosis superior a 1.000 x 10⁹/L.
Pruebas de imagen: radiografía de tórax y ecografía abdominal.

3.2.3. Pruebas de seguimiento

Los pacientes de bajo riesgo sin necesidad de tratamiento citorreductor pueden ser visitados cada 3-4 meses una vez conseguido un adecuado control del Htc (igual o inferior al 45%). La frecuencia de las visitas en los pacientes tratados con agentes citorreductores se adaptan según las necesidades de cada caso. Es importante interrogar en cada visita sobre la presencia de síntomas generales y específicos (tales como el prurito), así como sobre la adherencia al tratamiento citorreductor y la tolerancia al mismo (úlceras cutáneas u otra toxicidad extra hematológica como neumonitis o diarrea). Es importante llevar a cabo un seguimiento exhaustivo de los factores de riesgo vascular. La monitorización clínica y hematológica es esencial para identificar tempranamente un mayor riesgo de trombosis o la posible transformación de la enfermedad a MF o LMA. Asimismo, los pacientes con resistencia/intolerancia a la HU tienen un mayor riesgo de progresión a MF y LMA. Se aconseja, reevaluar la enfermedad en función de las características del paciente, respuesta al tratamiento y evolución de la carga mutacional. Ante la sospecha de evolución a MF o LMA, es necesario realizar un estudio medular con análisis citogenético y NGS.

Diversos trabajos han sugerido la utilidad de la monitorización de la carga mutacional de JAK2V617F en SP para evaluar el riesgo de trombosis y la evolución a MF. La carga mutacional de JAK2V617F no permanece estable sino que tiende a aumentar a lo largo del tiempo, este aspecto es especialmente relevante en pacientes jóvenes. Una carga mutacional de JAK2V617F persistentemente elevada (VAF >50%) o el aumento progresivo de la misma hasta alcanzar una VAF > 50% se ha asociado a un mayor riesgo de trombosis venosa y de MF post-PV. Adicionalmente, se ha reportado el descenso de la carga mutacional de JAK2V617F tras el inicio de tratamiento citorreductor, sobre todo en pacientes tratados con fármacos con potencial modificador de la enfermedad. Cabe destacar que no existen pautas establecidas ni recomendaciones de expertos para el seguimiento molecular en la PV. En caso de tener al alcance la posibilidad de monitorizar la carga mutacional de JAK2V617F una aproximación práctica podría ser la siguiente:

Cuantificación anual de la carga mutacional de JAK2V617F
- En pacientes jóvenes en tratamiento con flebotomías.
- En pacientes que reciben fármacos con potencial modificador de la enfermedad (interferón, ruxolitinib).
Cuantificación puntual de la carga mutacional de JAK2V617F
- Al año de iniciar citorreducción convencional para corroborar si la carga mutacional es la misma que al diagnóstico.
- En pacientes que no alcanzan la RHC o que la pierden, sobre todo si concurren altos requerimientos de flebotomías, leucocitosis persistente o esplenomegalia.
- En pacientes que cumplen criterios de resistencia a la HU.
- Ante la sospecha de progresión a MF/LMA.

En caso de incremento del tamaño del bazo, reducción del requerimiento de flebotomías o de la dosis de mantenimiento del fármaco citorreductor o aparición de síndrome leucoeritroblástico en el frotis de SP, se debe valorar realizar una BMO para descartar la transformación a mielofibrosis. Los criterios diagnósticos de la mielofibrosis post-PV se detallan en el capítulo 4 (Tabla 4.4).

3.3. ESTRATIFICACIÓN DEL RIESGO EN PV

El objetivo principal del tratamiento de los pacientes con PV ha sido, clásicamente, la prevención de eventos trombóticos y hemorrágicos. No obstante, la aparición de nuevos tratamientos con potencial efecto modificador de la enfermedad, como las distintas formas de IFN pegilado o los inhibidores de JAK2, está planteando posibles cambios en los objetivos y en las indicaciones terapéuticas, incluso en los pacientes calificados de bajo riesgo según la estratificación clásica. Esto resalta la importancia de una correcta estratificación de estos pacientes.

3.3.1 Factores de riesgo de tormbosis y hemorragia

Los pacientes con PV de todos los grupos de edad tienen un riesgo incrementado de trombosis arterial y venosa en comparación con la población general emparejada por edad y sexo, siendo el riesgo especialmente alto en el momento del diagnóstico y los primeros 6 meses. Por ello, es importante realizar el diagnóstico de forma rápida e instaurar el tratamiento sin demora.

La estratificación clásica del riesgo de trombosis se basa en la edad y en los antecedentes trombóticos. La European LeukemiaNet define a aquellos pacientes menores de 60 años y sin historia previa de trombosis como de bajo riesgo, mientras que el resto se consideran de alto riesgo (Tabla 3.2). Un análisis del Registro Español de PV que incluyó 453 pacientes de bajo riesgo tratados con flebotomías mostró una probabilidad de trombosis a 10 años del 8.5%, siendo la probabilidad de trombosis arterial y venosa del 5.7% y del 3%, respectivamente. Estos valores indican un incremento del riesgo de trombosis en pacientes con PV calificados como bajo riesgo, especialmente de trombosis venosa. Los datos del Registro Sueco corroboran estos hallazgos reportando, en comparación con la población general de referencia de la misma edad y sexo, un riesgo de trombosis (arterial o venosa) 11 veces superior en pacientes con PV menores de 50 años y 2 veces superior en pacientes PV con edad comprendida ente 50-60 años.

Tabla 3.2. Estratiﬁcación clásica del riesgo en la PV
Factor de riesgo	Grupo de riesgo
Edad < 60 años sin historia de trombosis ni hemorragia grave	Bajo
Edad ≥ 60 años y/o historia de trombosis/hemorragia grave	Alto

Un estudio reciente ha puesto de manifiesto la conveniencia de emplear escalas específicas para la estimación del riesgo de trombosis arterial y venosa en las NMP, proponiendo dos nuevos sistemas pronósticos denominados ARTS y VETS (ver capítulo 6.2.2 y 6.2.3). Dichos modelos incorporan las mutaciones en DNMT3A/TET2 como factor de riesgo de trombosis arterial, otorgan un elevado peso a los FRCV en el cálculo del riesgo de trombosis arterial y añaden la alta carga de JAK2V617F (VAF > 50%) como factor de riesgo de trombosis venosa. La aplicación de las escalas ARTS y VETS puede ayudar en la decisión de administrar citorreducción en pacientes con PV de bajo riesgo según la estratificación clásica.

Mantener el Htc menor que el 45% se ha asociado a una menor frecuencia de complicaciones trombóticas tanto en estudios observacionales clásicos como en un ensayo clínico aleatorizado. Por ello, cualquiera que sea el tratamiento administrado, el objetivo del tratamiento es mantener el Htc por debajo del 45%. Los altos requerimientos de flebotomías bajo tratamiento con HU (> 3 flebotomías al año) se han asociado a un riesgo tres veces mayor de presentar un evento trombótico arterial o venoso.

El estudio prospectivo REVEAL que incluyó 2.271 pacientes con PV mostró que la leucocitosis persistente > 11×10⁹/L es un predictor independiente de riesgo trombótico, tanto en pacientes de alto como de bajo riesgo. La consecuencia práctica de dicho estudio es que la normalización de la leucocitosis debería ser un objetivo terapéutico en pacientes tratados con citorreducción. Esta recomendación se ha visto refrendada por el estudio MAJIC en el que la consecución de la RHC se asoció a una menor probabilidad de trombosis en pacientes con resistencia/intolerancia a HU. La leucocitosis persistente se considera una indicación de citorreducción en pacientes de bajo riesgo, generalmente cuando supera los 15×10⁹. Sin embargo, los datos del estudio REVEAL apoyarían bajar el umbral a 11×10 x10⁹, aunque no hay un consenso claro al respecto.

Al igual que en la TE, la trombocitosis puede asociarse a una EVWA y aumentar el riesgo de hemorragia, un problema que se agrava por la indicación de AAS en la mayoría de pacientes con PV. La trombocitosis extrema, definida como un recuento plaquetario > 1.500×10⁹/L, se asocia a un mayor riesgo de hemorragia y constituye una indicación de tratamiento citorreductor, si bien algunos autores recomiendan bajar este umbral a 1.000×10⁹/L. La determinación del FVW (antígeno y actividad), especialmente en pacientes con trombocitosis superior a 1.000 x 10⁹/L o con historia de hemorragia, puede ser de utilidad para establecer el riesgo de hemorragia. Tanto la hemorragia previa como el uso de aspirina y anticoagulantes son factores de riesgo de hemorragia. Se aconseja evitar la profilaxis primaria de trombosis con AAS si los recuentos plaquetarios son > 1.000 x 10⁹/L o la actividad del FVW es menor que el 30%. En ese caso debe considerarse la indicación de tratamiento citorreductor. La tabla 3.3 muestra los principales factores de riesgo de trombosis arterial, trombosis venosa y hemorragia.

3.3.2. Factores de riesgo de transformación a MF, LA y supervivencia

La mediana de supervivencia de los pacientes diagnosticados a partir del año 2.000 incluidos en el Registro español de PV es de 18 años, siendo de 14 años en pacientes de alto riesgo clásico y no alcanzada con una estimación > 30 años en los pacientes de bajo riesgo tratados con flebotomías. La evolución a MF forma parte de la historia natural de la PV y ocurre en alrededor de un 30% de los pacientes a largo plazo, mientras que la transformación a leucemia aguda aparece en un 2-5% de los casos. En la serie de pacientes de bajo riesgo de GEMFIN, la probabilidad de progresión a MF fue del 20% a los 20 años, mientras que tan solo se documentó la transformación a LMA en el 1% de los pacientes.

Tabla 3.3. Factores de riesgo de complicaciones clínicas en PV
TROMBOSIS ARTERIAL	TROMBOSIS VENOSA	HEMORRAGIA	MF	SMD/LMA
Edad > 60 años Historia previa de trombosis arterial FRCVª Leucocitosis^b Mutaciones en DNMT3A/TET2 Mal control del Htc	Historia previa de trombosis venosa JAK2V617F > 50% Mal control del Htc^c Leucocitosis^b	Plaquetas >1.500×10⁹/L EVWA^d Antiagregantes Anticoagulantes	JAK2V617F VAF >50% Cariotipo anómalo Fibrosis medular al diagnóstico Mutaciones en TP53 y genes cromatina/splicing^e Leucocitosis^b Citopenias bajo HU	Mutaciones en TP53 y genes cromatina/splicing^e Cariotipo anómalo Melfalán, P³², Busulfán, pipobromán Leucocitosis^b Citopenias bajo HU
ªFactores de riesgo cardiovascular: se recomienda calcular el riesgo cardiovascular con las escalas SCORE2/SCORE2-OP (capítulo 6.1). ^bNo existe un consenso sobre qué cifra de leucocitos persistente se considera un factor de riesgo. ^cHtc: incapacidad para mantener el hematocrito < 45%. ^dActividad del factor de von Willebrand < 30%. ^eEZH2, IDH1, IDH2, ASXL1, PHF6, CUX1, ZRSR2, SRSF2, U2AF1, KRAS, NRAS, GNAS, CBL, RUNX1, STAG2, BCOR. De acuerdo a la deﬁnición de resistencia a la hidroxiurea.

La alta carga mutacional de JAK2V617F se ha asociado de forma consistente con el riesgo de transformación a MF post-PV. Otros factores de riesgo de progresión a MF incluyen la presencia de fibrosis reticulínica en la biopsia medular realizada al diagnóstico, la leucocitosis persistente y las mutaciones en TP53 o genes de cromatina/splicing. En cuanto a la transformación leucémica, los factores de riesgo establecidos incluyen la edad avanzada, la leucocitosis persistente, y la exposición a busulfán, P32 o pipobromán. La práctica totalidad de los pacientes que desarrollan leucemia aguda presenta anomalías citogenéticas o bien mutaciones clonales driver, especialmente en TP53 y genes de la cromatina/splicing.

Se ha desarrollado una escala pronóstica que además de la edad y la leucocitosis incorpora la presencia de alteraciones citogenéticas y el estado mutacional de SRSF2 para predecir la SG (MIPSS-PV: Tabla 3.4). Por otro lado, la aplicación de la clasificación molecular de las NMP en la PV permite identificar cuatro grupos genómicos con diferentes resultados en términos de supervivencia, trombosis y transformación (ver capítulo 1, tabla 1.4). Estas escalas que incluyen factores de riesgo de progresión tienen el potencial de personalizar los objetivos del tratamiento por lo que podrían ser de utilidad en pacientes jóvenes o aquellos que no responden adecuadamente al tratamiento de primera línea. En este sentido, se ha descrito una alta prevalencia de mutaciones en TP53 (16%) y/o en genes cromatina/splicing (38%) en pacientes que desarrollan resistencia/intolerancia a la HU, lo que explica la mayor frecuencia de progresión a MF y LMA descrita en estos casos, especialmente en aquellos con leucocitosis persistente o citopenias.

Tabla 3.4. Estratiﬁcación del riesgo de supervivencia en PV según la escala MIPSS
Factor de riesgo	Puntuación
> 60 años	2p
Leucocitos >11×10⁹/L	1p
Cariotipo anormal	1p
SRSF2 mutado	2p
Bajo riesgo = 0-1 puntos	Mediana supervivencia 25,3 años
Riesgo intermedio-1 = 2 puntos	Mediana supervivencia 18 años
Riesgo intermedio-2 = 3 puntos	Mediana supervivencia 10 años
Riesgo alto = ≥4 puntos	Mediana supervivencia 5,4 años

3.4. TRATAMIENTO DE LA PV

3.4.1. Objetivos del tratamiento

Prevenir la aparición de complicaciones trombóticas y hemorrágicas.
Controlar los síntomas asociados a la enfermedad.
Minimizar el riesgo de transformación a leucemia aguda o MF.
Manejar situaciones de riesgo, como el embarazo o la cirugía.

Para alcanzar estos objetivos, los tres pilares del tratamiento serán:

Reducción de la masa eritrocitaria con Htc objetivo menor que el 45%: estudios observacionales clásicos y un estudio aleatorizado (CYTO-PV) han demostrado que la incidencia de trombosis es más baja en los pacientes que mantienen un Htc por debajo del 45% por lo que éste debe ser el objetivo de tratamiento cualquiera que sea la modalidad terapéutica seleccionada. Para ello, en los pacientes de bajo riesgo trombótico se realizarán flebotomías y en los de alto riesgo trombótico, citorreducción.
Antiagregación a dosis bajas a todos los pacientes salvo contraindicación: el estudio ECLAP, realizado en pacientes con PV en su mayoría sin antecedente de trombosis, demostró que la adición de AAS (100 mg/día) al tratamiento estándar (sangrías o citorreducción) era eficaz en la prevención primaria de trombosis. En los pacientes con historia de trombosis arterial están indicados los antiagregantes plaquetarios como profilaxis secundaria de trombosis, usándose en estos casos tanto el AAS como el clopidogrel, según la patología.
Control estricto de los FRCV como la diabetes, hipertensión arterial, hipercolesterolemia y tabaquismo. Para ello puede se aconseja seguir las recomendaciones de la Sociedad Europea de Cardiología sobre el tratamiento de los FRCV (Capítulo 6.1).

3.4.2. Tratamiento ajustado el riesgo trombótico

Se recomienda aplicar la estratificación de riesgo clásica basada en la edad y la historia de trombosis (Tabla 3.2). Los pacientes de bajo riesgo son candidatos a control del Htc con flebotomías mientras que los pacientes de alto riesgo son candidatos a recibir tratamiento citorreductor o combinación de citorreducción y flebotomías para lograr un control más rápido del Htc.

Además, se recomienda la citorreducción en pacientes de bajo riesgo que presentan las siguientes características:

Leucocitosis persistente >15-20×10⁹/L
Esplenomegalia sintomática
Intolerancia a las flebotomías

Otras condiciones clínicas en las que cabe considerar la indicación de citorreducción en pacientes de bajo riesgo incluyen:

Altos requerimientos de flebotomías para mantener el Hto < 45% (> 6 flebotomías / año a partir del segundo año de tratamiento).
Trombocitosis extrema > 1.500×109/L o EVWA con actividad del FVW menor que el 30%.
Mal control de síntomas (prurito refractario, síntomas constitucionales, síntomas microvasculares).
Alta carga mutacional de JAK2V6217F.
Riesgo cardiovascular alto/muy alto y/o mutaciones en TET2/DNMT3A.
Elevación marcada del Htc tras la ferroterapia.

Es muy importante tratar de forma adecuada aquellas situaciones que incrementan de forma transitoria el riesgo de trombosis y hemorragia, como la cirugía y el embarazo (capítulo 6.4 y 6.5), así como tener en consideración los factores de riesgo de trombosis arterial y venosa presentes en la población general (capítulo 6.1 y 6.2).

3.4.2.1. Flebotomías

Su objetivo es reducir de forma rápida el riesgo trombótico asociado a la hiperviscosidad y al enlentecimiento del flujo sanguíneo como consecuencia del aumento de la masa eritrocitaria. Se efectúan a razón de 450 mL una o dos veces a la semana hasta conseguir un Htc inferior al 45%. Posteriormente cada 6-8 semanas. Alternativamente se puede utilizar la EA (ver capítulo 6.6). Dicho procedimiento permite ajustar la cantidad de hematíes a eliminar sin alterar la volemia, por lo que estaría especialmente indicado en pacientes de edad muy avanzada o con problemas cardiovasculares, así como cuando se requiere un elevado número de flebotomías para lograr el control de Htc. En el caso de desarrollar síntomas graves por ferropenia se aconseja la suplementación con hierro oral en ciclos cortos (15 días), manteniendo siempre un control estrecho del Htc (máximo en 4 semanas).

3.4.2.3. Hidroxiurea

Actualmente, la HU es el agente citorreductor más utilizado en el tratamiento de la PV y constituye el tratamiento de elección en primera línea. La dosis inicial es 500-1.000 mg/día con posterior ajuste de dosis según los valores del hemograma. La HU consigue un control adecuado de la enfermedad en la mayoría de pacientes. Suele tolerarse bien, no obstante, un 11% de los pacientes presenta intolerancia generalmente en forma de úlceras cutáneas o intolerancia gastrointestinal. Su uso se asocia a un incremento del riesgo de tumores cutáneos de tipo no melanoma, por lo que se recomienda la protección solar y un seguimiento dermatológico estrecho.

3.4.2.4. Interferón alfa pegilado

Es el tratamiento de elección en pacientes jóvenes, no sólo por carecer de efectos teratogénicos o leucemógenos, sino por la alta tasa de respuestas hematológicas duraderas, algunas de ellas moleculares. Por ello, se considera un fármaco con potencial efecto modificador de la historia natural de la enfermedad. Actualmente hay dos formulaciones que cuentan con aprobación de la EMA para el tratamiento de la PV: interferón alfa-2a pegilado (Pegasys) y ropeginterferón alfa-2b (Besremi). No existen estudios que hayan comparado ambos fármacos entre sí.

Interferón alfa-2a pegilado tiene indicación en monoterapia en adultos para el tratamiento de la PV. Estudios en fase II que incluyeron un reducido número de pacientes han mostrado que el interferón alfa-2a pegilado consigue un 70-95% de respuestas hematológicas completas, así como un notable número de respuestas moleculares, todo ello acompañado de una baja tasa de complicaciones trombóticas y adecuada tolerancia.

Ropeginterferón-alfa-2b tiene indicación en monoterapia para el tratamiento de la PV sin esplenomegalia sintomática en adultos. El estudio PROUD-PV que comparó ropeginterferón-alfa-2b frente a HU, como tratamiento de primera línea en la PV, mostró una mayor eficacia a 3 años del ropeginterferón-alfa-2b en términos de RHC y respuesta molecular. Adicionalmente, el estudio LOW-PV de ropeginterferón-alfa-2b frente a flebotomías en pacientes de bajo riesgo trombótico, demostró superioridad en el control del Htc (menor que el 45%) a los 12 meses (83% vs 51%).

El interferón pegilado tiene un mecanismo de acción lento y la RHC suele alcanzarse tras 6-12 meses por lo que se aconseja mantener el tratamiento al menos durante un año. Una vez alcanzada la RHC es posible la reducción de dosis, así como espaciar la frecuencia de administración del fármaco de forma progresiva.

El interferón alfa-2a pegilado se utiliza a una dosis inicial de 90 Mcg/semana. La dosis se aumenta en escalones de 45 mcg cada 4-8 semanas (90, 135, 180 Mcg) siendo la dosis máxima 180 mcg/semana. La dosis inicial de ropeginterferón-alfa-2b es de 100 Mcg cada 14 días y se aumenta en escalones de 50 mcg/14 días (100, 150, 200 mcg/14 días, etc) con una dosis máxima de 500 mcg/14 días.

En pacientes tratados con HU se recomienda mantener el 100% de la dosis de HU e iniciar interferón alfa-2a pegilado 45 mcg/semana o ropeginterferón-alfa-2b 50 mcg/14 días. Disminuir la dosis de HU de forma progresiva cada 4 semanas a medida que se aumenta la de interferón. Para cambiar de interferón alfa-2a pegilado a ropeginterferón-alfa-2b y viceversa se puede utilizar la siguiente fórmula: Dosis mensual de ropeginterferón-alfa-2b = dosis mensual de interferón alfa-2a pegilado x 0,7.

El interferón está contraindicado en pacientes con antecedente de enfermedad autoinmune o enfermedades psiquiátricas graves (depresión mayor, trastorno bipolar, esquizofrenia). Se aconseja seguimiento de la función tiroidea mediante TSH, T4L y anticuerpos antitiroideos una vez al año. Se han descrito casos de retinopatía y uveítis asociada a interferón. Administrar preferiblemente por la noche para minimizar la sintomatología pseudogripal y añadir paracetamol los primeros dos días si es necesario.

3.4.3. Tratamiento citorreductor de primera línea

La elección del tratamiento citorreductor de primera línea se basa en la edad y en las preferencias del paciente, siempre que no existan contraindicaciones específicas.

Pacientes mayores de 60 años: HU.
Pacientes menores de 40 años: interferón-alfa pegilado.
Pacientes entre 40-60 años: individualizar según preferencias del paciente (vía de administración, perfil de toxicidad), deseo genésico y otros factores relevantes.

3.4.4. Criterios de resistencia/tolerancia a la HU

En torno al 25% de los pacientes son resistentes o intolerantes a la HU. Los pacientes que cumplen cualquiera de los siguientes criterios son candidatos a tratamiento de segunda línea (criterios de la ELN adaptados por McMullin):

Necesidad de flebotomías para mantener el Htc menor que el 45% a pesar de 3 meses de tratamiento con 2 g/día de HU o a la dosis máxima tolerada.
Mieloproliferación incontrolada definida como leucocitosis >10 x10⁹ y trombocitosis > 400×10⁹/L a pesar de 3 meses de tratamiento con 2 g/día de HU o a la dosis máxima tolerada.
Esplenomegalia masiva o sintomática a pesar de 3 meses de tratamiento con 2 g/día de HU o a la dosis máxima tolerada.
Desarrollo de citopenias (Hb < 100 g/L, neutropenia menor que el 1x10⁹/L, trombocitopenia menor que el 100×10⁹/L) a la dosis mínima de HU para mantener la respuesta.
Persistencia de síntomas atribuidos a la PV como los producidos por la esplenomegalia o el prurito.
Úlceras cutáneas o toxicidad extra-hematológica inaceptable a cualquier dosis de HU.
Desarrollo de eventos vasculares como hemorragia grave o trombosis venosa o arterial (especialmente si han ocurrido en un paciente que no tiene RHC mantenida).

La resistencia a la HU se ha asociado a una supervivencia acortada y a un mayor riesgo de transformación a MF y/o LMA. Es importante hacer una reevaluación de la enfermedad, siempre teniendo en cuenta las características del paciente (edad, comorbilidades, factores de riesgo).

3.4.5. Tratamiento citorreductor de segunda línea

El tratamiento de elección en pacientes con resistencia/intolerancia a la HU y en aquellos que presenten prurito incoercible es el ruxolitinib.

En pacientes jóvenes (menores de 60 años) con resistencia/intolerancia a la HU puede utilizarse el interferón alfa pegilado, si no lo han recibido previamente.

En personas de edad avanzada o con una corta expectativa de vida se puede considerar el uso de busulfán.

3.4.5.1. Ruxolitinib

Ruxolitinib está indicado en el tratamiento de pacientes adultos con PV que son resistentes o intolerantes a la HU. Los resultados del estudio aleatorizado RESPONSE demostraron la superioridad de ruxolitinib frente a la mejor terapia disponible. El 60% de los pacientes tratados con ruxolitinib consiguieron controlar el Htc sin necesidad de flebotomías, en la mayoría de los casos de forma mantenida. Además, una importante proporción de pacientes presentó una mejoría significativa de los síntomas asociados a la enfermedad, especialmente el prurito, y también lograron reducir el tamaño de la esplenomegalia. El estudio MAJIC-PV, realizado también en pacientes
resistentes/intolerantes a HU, demostró la superioridad de ruxolitinib frente a BAT en RHC (43% frente a 26%), duración de la respuesta, control de los síntomas, y respuesta molecular. Además, los pacientes tratados con ruxolitinib tuvieron una mejor supervivencia libre de evento que los asignados a BAT, incluyendo una mejor supervivencia libre de evento trombótico (arterial y venoso). Un análisis de cohortes a partir de los pacientes incluidos en el registro español de PV que habían desarrollado resistencia/intolerancia a HU mostró que los pacientes tratados con ruxolitinib tenían una menor probabilidad de trombosis arterial que los que no lo recibieron, sin observarse diferencias en el riesgo de trombosis venosa. Dos metaanálisis realizados a partir de los ensayos COMFORT y RESPONSE mostraron una menor incidencia de trombosis en pacientes con NMP tratados con ruxolitinib en comparación con los controles, debido a una mayor reducción de la tasa de eventos arteriales que de eventos venosos.

La dosis inicial de ruxolitinib en PV es 10 mg/12 horas con posterior ajuste de dosis para conseguir el control del Htc (menor que el 45%). No se aconseja incrementar la dosis en caso de trombocitosis persistente, en ese caso es mejor asociar dosis bajas de anagrelida. El ruxolitinib es un fármaco inmunosupresor por lo que está contraindicado en pacientes con neoplasia activa. En caso de historia de cáncer cutáneo no melanoma como carcinoma escamoso y basocelular (muy frecuente en pacientes de edad avanzada que han recibido HU durante muchos años) habrá que realizar un control estrecho para detectar la aparición de nuevas lesiones y tratarlas precozmente. Debe usarse con precaución en pacientes con historia reciente de neoplasia o infecciones de repetición.

3.4.5.2. Busulfán

El busulfán puede lograr una mielodepresión prolongada a dosis bajas. Su mayor inconveniente reside en su potente acción alquilante que conlleva un elevado riesgo de aplasia medular y leucemia aguda. Debería restringirse fundamentalmente a pacientes de edad avanzada con úlceras cutáneas por HU. De forma general, es prudente evitarlo en pacientes con citopenias bajo HU o con mutaciones clonales driver asociadas a transformación leucémica, por lo que sería aconsejable realizar un estudio de NGS previo. La dosis habitual es 2 mg/día, con un estrecho control hematológico para suspender el fármaco cuando se consiga la normalización de la cifra de leucocitos y plaquetas (se suspenderá si cifra de plaquetas menor que el 150×109/L o leucocitos menor que el 4×109/L).

3.4.5.3. Fármacos en desarrollo

Rusfertide es un fármaco mimético de la hepcidina que, al limitar la disponibilidad de hierro, controla la producción de glóbulos rojos en pacientes con PV. Actúa inhibiendo la ferroportina, lo que resulta en un bloqueo del transporte de hierro desde los macrófagos al torrente sanguíneo. La menor disponibilidad de hierro se traduce en un control de la eritropoyesis similar al inducido por las flebotomías, pero sin provocar síntomas de ferropenia. El estudio en fase 2 REVIVE exploró la eficacia/seguridad de añadir rusfertide en pacientes tratados con flebotomías o HU. Rusfertide consiguió controlar el Htc y redujo la necesidad de flebotomías de forma muy significativa en una importante proporción de pacientes, así como mejorar los parámetros de ferropenia. El fármaco se administra de forma subcutánea cada semana y es bien tolerado, si bien se asocia a un aumento del 30% en el recuento de plaquetas. Actualmente está en marcha un ensayo fase 3 en comparación con placebo.

3.4.5.4. Control de los factores de riesgo vascular

Ver capítulo 6.1.

3.4.5.5. Tratamiento anticoagulante

Ver capítulo 6.2.

3.4.5.6. Medidas complementarias

Alopurinol si hiperuricemia > 8 mg/dL o inferior con síntomas
Prurito: ver capítulo 6.3.
Los pacientes con PV suelen presentar ferropenia debido a la eritropoyesis aumentada y las sangrías. Debe evitarse en lo posible la administración de hierro por su acción potenciadora de la eritropoyesis. En casos con ferropenia sintomática que requieran tratamiento con hierro oral es necesario realizar un control hematológico estrecho. La elevación excesiva del Htc tras la ferroterapia puede considerarse como una indicación de tratamiento citorreductor.
La anagrelida en combinación con flebotomías, puede ser una opción adecuada en el paciente joven con trombocitosis como único criterio para administrar tratamiento citorreductor. En pacientes que reciben tratamiento con HU o con ruxolitinib que presentan trombocitosis de difícil control, la adición de anagrelida podría ser de utilidad.

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