CAPÍTULO 2. TROMBOCITEMIA ESENCIAL – MANUAL DE RECOMENDACIONES EN NEOPLASIAS MIELOPROLIFERATIVAS CRÓNICAS

CAPÍTULO 2.
TROMBOCITEMIA ESENCIAL

Autores: Dr. Gonzalo Carreño Gómez-Tarragona, Hospital Universitario 12 de Octubre, Madrid; Dra. Francisca Ferrer Marín, Hospital General Universitario Morales Meseguer, Murcia; Valentín García Gutiérrez, Hospital Universitario Ramón y Cajal, Madrid.

2.1. CRITERIOS DIAGNÓSTICOS

Las clasificaciones de la OMS e ICC coinciden en los criterios diagnósticos más relevantes. Dichos criterios se muestran en la tabla 2.1.

Tabla 2.1. Criterios diagnósticos de la TE según la OMS/ICC
Criterios	Criterios combinados (OMS e ICC)
Criterios mayores
1. Número de plaquetas	Trombocitosis persistente > 450 x 109/L .
2. Criterios de médula ósea	Biopsia medular concordante con TE (ver capítulo 1).
3. Exclusión de otras patologías	No evidencia de PV, MFP, LMC, síndrome mielodisplásico u otra neoplasia mieloide según criterios diagnósticos de la OMS/ICC.
4. Mutaciones/Test genéticos	Demostración de mutación en JAK2, CALR o MPL¹.
Criterio menor	Presencia de marcador clonal² o ausencia de evidencia de trombocitosis reactiva.
Para el diagnóstico, se necesita cumplir todos los criterios mayores o los tres primeros mayores y el criterio menor 1. Se recomienda utilizar ensayos altamente sensibles para JAK2 V617F (sensibilidad < 1%) y CALR y MPL (sensibilidad del 1% al 3%), en casos negativos, considerar la búsqueda de mutaciones no canónicas de JAK2 y MPL mediante NGS. 2. Evaluado mediante citogenética o técnicas sensibles de NGS.

2.2. PRUEBAS INICIALES Y DE SEGUIMIENTO

2.2.1. Pruebas iniciales

El estudio de una trombocitosis superior a 450×109/L debe ir dirigido a descartar tanto trombocitosis secundarias como otras neoplasias mieloproliferativas. Una vez establecido el diagnóstico de TE, debemos estratificar el riesgo de la enfermedad para determinar el manejo del paciente. Las pruebas iniciales han de incluir:

Anamnesis y exploración física: enfocada a la identificación de posibles causas secundarias de trombocitosis, siendo las más frecuentes la ferropenia, los procesos inflamatorios o infecciosos, la hemorragia, la hemólisis, las neoplasias y la asplenia. Existencia de antecedentes trombóticos o hemorrágicos personales y familiares, así como la presencia de FRCV (hábito tabáquico, DM, hipertensión arterial e hipercolesterolemia). Se aconseja calcular el riesgo cardiovascular mediante la escala SCORE-2 (menores de 70 años) y SCORE-OP (mayores de 70 años) (ver capítulo 6.1). Es importante indagar sobre una posible historia familiar de NMP. Por último, debe recogerse información sobre posibles síntomas asociados a una NMP, como manifestaciones microvasculares (parestesias, vértigo, cefalea, eritromelalgia, alteraciones visuales) o síntomas constitucionales.
Hemograma y extensión de SP: en la TE detectaremos un aumento del recuento plaquetario, siendo muy característica la anisotrombia. La presencia de mielemia con basofilia nos debe alertar de la posibilidad de una LMC mientras que la dacriocitosis y la presencia de eritroblastos circulantes obliga a descartar una MF. Un Htc > 0,48 l/l en la mujer ó > 52 l/l en el hombre obligan a descartar la existencia de una PV enmascarada. La presencia de anemia obliga a descartar una neoplasia mielodisplásica / mieloproliferativa con trombocitosis y mutación de SF3B1.
Bioquímica: debe incluir los perfiles básicos hepático y renal, perfil férrico, proteína C reactiva, perfil de autoinmunidad, función tiroidea, LDH, ácido úrico, vitamina B12, ácido fólico, glucosa, colesterol total (HDL y LDL) y triglicéridos.
Serologías: recomendable de VIH, VHC, VHB.
Niveles de Eritropoyetina: ante sospecha de una posible PV.
Hemostasia: hemostasia básica (índice de Quick, TTPA). Es recomendable la determinación del FVW (antígeno y actividad), especialmente en pacientes con historia de hemorragia y/o trombocitosis superior a 1.000 x 10⁹/L para evaluar el riesgo de sangrado.
Pruebas de imagen: radiografía de tórax y ecografía abdominal.
Estudios moleculares: Inicialmente es obligado estudiar el reordenamiento BCR::ABL1 en SP para descartar el diagnóstico de LMC. Deben estudiarse de forma secuencial las mutaciones conductoras o driver en los genes JAK2, CALR o MPL en SP. Aproximadamente el 85% de los pacientes con TE presenta alguna de las tres mutaciones, siendo la más frecuente la V617F de JAK2 (55-60% de los casos), seguida de las mutaciones en el exón 9 de CALR (20-25%) y en el exón 10 (codones W515 y S505) de MPL (5%). El 10-15% restante estaría compuesto por las denominadas TE triples negativas.

En cuanto a la detección de la mutación V617F de JAK2, es recomendable realizar una técnica estandarizada que permita la detección de la mutación y la cuantificación de su carga alélica. Niveles de JAK2V617F superiores al 40% son inusuales en la TE y nos deben hacer sospechar el diagnóstico de una PV “enmascarada” o de una MF en estadio pre-fibrótica. Por otro lado, ante la detección de JAK2 V617F con frecuencia alélica por debajo del 1% debemos descartar la presencia de variantes canónicas en CALR y MPL cuya coexistencia influiría en el fenotipo del paciente. Respecto a las mutaciones del exón 9 del gen CALR debe especificarse el tipo de mutación detectada (tipo 1/tipo 1-like o tipo 2/tipo 2-like) así como su VAF dada su posible influencia en la evolución de la TE.

En ausencia de mutación en los genes conductores de las NMP, la identificación de un marcador de clonalidad es un criterio menor de TE. Por ese motivo, en caso TE triple negativa es recomendable la secuenciación mediante NGS de un panel de genes implicados en neoplasias mieloides (ver capítulo 1.4). Con ello podemos confirmar la naturaleza clonal de la enfermedad en una proporción de pacientes. Dado su valor pronóstico, la NGS también se recomienda en pacientes jóvenes de cualquier genotipo ya que permite calcular el riesgo de trombosis arterial, así como estimar el riesgo de progresión a MF y leucemia aguda.

Aspirado y biopsia medular: el aspirado medular con tinción de Perls es importante para descartar un SMD especialmente la neoplasia mielodisplásica / mieloproliferativa con trombocitosis y mutación de SF3B1. En la actualidad, el estudio citogenético no se considera necesario en la TE. La biopsia medular con tinción de hematoxilinaeosina y reticulina es fundamental para determinar el tipo concreto de NMP, en especial para poder distinguir la TE de la fase pre-fibrótica de la MFP (ver capítulo 1.2 y tabla 4.1).

2.2.2. Pruebas de seguimiento

Los pacientes de bajo riesgo sin necesidad de tratamiento citorreductor pueden ser visitados cada 4-6 meses, con exploración física y control analítico (que incluya frotis de sangre). Las visitas deben ser más frecuentes en los pacientes tratados con agentes citorreductores, adaptándolas a cada caso. Es importante llevar a cabo un seguimiento exhaustivo de los factores de riesgo vascular así como realizar un control dermatológico estrecho de las lesiones cutáneas en pacientes tratados con HU y monitorizar los efectos adversos cardiovasculares secundarios a la anagrelida.

Es preciso monitorizar los signos y síntomas que permitan identificar tempranamente una posible transformación de la enfermedad a MF o leucemia aguda. Recientemente se ha descrito un mayor riesgo de trombosis y transformación a MF en pacientes que no alcanzan la RHC con tratamiento citorreductor. Asimismo, los pacientes con resistencia/intolerancia a la HU tienen un mayor riesgo de progresión a MF y LMA. En este sentido, diversos trabajos han sugerido la utilidad de la monitorización de la carga alélica de la mutación V617F de JAK2 para detectar precozmente la evolución a PV y MF. Se aconseja, reevaluar la enfermedad en función de las características del paciente, respuesta al tratamiento y evolución de la carga mutacional. Ante la sospecha de evolución a MF o leucemia aguda, es necesario realizar un estudio medular con análisis citogenético y NGS.

Los criterios de MF post-TE se muestran en el capítulo 4 (tabla 4.3).

2.3. ESTRATIFICACIÓN DEL RIESGO

Debido a que el tratamiento actual de la TE tiene como objetivo disminuir el riesgo de trombosis, tradicionalmente la estratificación del riesgo en estos pacientes considera exclusivamente el riesgo trombótico y hemorrágico. En los últimos años hemos asistido a una mejor caracterización de los factores de riesgo de progresión a MF o de transformación leucémica.

2.3.1. Factores de riesgo trombótico y hemorrágico

El sistema pronóstico tradicional categoriza a los pacientes con TE en base a la edad y a la historia de trombosis previa en: alto riesgo (si edad ≥ 60 años y/o historia de trombosis previas) y bajo riesgo (en <60 años y ausencia de historia de trombosis). Se ha descrito un nuevo sistema de estratificación del riesgo de trombosis en TE (International Prognostic Score for ET, IPSET-Thrombosis) en el que se incluyen, además de la edad y la historia de trombosis, otros dos factores de riesgo adicionales: la mutación JAK2V617F y los FRCV. La estratificación del IPSET definió tres grupos de riesgo: bajo, intermedio y alto, con tasas de trombosis de 1,03%, 2,35% y 3,56% por año, respectivamente. Finalmente, en una revisión del modelo IPSET se excluyeron los FRCV de la definición de los grupos de riesgo estableciendo a su vez cuatro categorías. En la tabla 2.2. se muestra la definición de los grupos de riesgo del IPSET-trombosis revisado, así como la incidencia de trombosis en la serie original y en el RETE. La aplicación prospectiva del IPSET-trombosis revisado en el RETE permitió identificar un grupo de alto riesgo de trombosis arterial pero no resultó de utilidad para establecer el riesgo de trombosis venosa. Cabe destacar que en el RETE la tasa de trombosis arterial en pacientes jóvenes con TE JAK2V617F+ o en pacientes JAK2V617F negativos de cualquier edad era similar a la de la población general, mientras que se observó una mayor incidencia de trombosis venosa en TE de cualquier edad, particularmente en los pacientes jóvenes.

Tabla 2.2. Estratiﬁcación del riesgo de trombosis según la escala IPSET-trombosis revisado y frecuencia de complicaciones trombóticas
	Serie originaria N=1014	Registro Español de TE (RETE) N=1366
Grupo de riesgo	Incidencia % años-persona*	Incidencia % años-persona	Trombosis arterial Prob. a 10 años	Trombosis arterial Prob. a 10 años
Muy bajo Edad < 60 años, JAK2 no mutado, no historia de trombosis	0,4-1,05	0,7	4,1	3,4
Bajo Edad < 60 años, JAK2V617F +, no historia de trombosis	1,6-2,6	0,7	3,5	3,7
Intermedio Edad > 60 años, JAK2V617F -, no historia de trombosis	1,4-1,6	0,8	4	5,4
Alto Historia de trombosis o Edad > 60 años, JAK2V617F +	2,4-4,2	1,96	13	6
*Las incidencias mostradas corresponden a pacientes sin y con factores de riesgo cardiovascular, respectivamente. Prob: probabilidad.

Un estudio reciente ha puesto de manifiesto la conveniencia de emplear escalas diferentes para calcular el riesgo de trombosis arterial y venosa en las NMP, proponiendo dos nuevos sistemas pronósticos denominados ARTS y VETS (ver capítulo 6.2 y 6.3). Dichos modelos incorporan las mutaciones en DNMT3A/TET2 como factor de riesgo de trombosis arterial, otorgan un elevado peso a los FRCV en el cálculo del riesgo de trombosis arterial y añaden la alta carga de JAK2V617F (VAF > 50%) como factor de riesgo de trombosis venosa. La aplicación de las escalas ARTS y VETS podría ayudar en la decisión de administrar profilaxis primaria con AAS o citorreducción en pacientes sin indicación de dicho tratamiento al aplicar el IPSET trombosis revisado o la estratificación clásica.

Aunque algunos estudios han mostrado que la leucocitosis es un predictor independiente de riesgo trombótico, esta información no se ha incorporado a los sistemas de estratificación del riesgo actualmente vigentes.

En relación con el riesgo de sangrado, no existe una asociación clara entre recuento de plaquetas y la aparición de hemorragia. Existe un consenso generalizado en que la trombocitosis extrema puede asociarse a una EVWA y, por tanto, a mayor riesgo de sangrado. Según la ELN, se considera trombocitosis extrema la presencia de un recuento plaquetario > 1.500×10⁹/L y constituye una indicación de tratamiento citorreductor. La determinación del FVW (antígeno y actividad), especialmente en pacientes con trombocitosis superior a 1.000 x 10⁹/L puede ser de utilidad para evaluar el riesgo de sangrado. Se aconseja evitar el AAS si la cifra de plaquetas es > 1.000 x 10⁹/L o la actividad del FVW es menor que el 30%, así como considerar la indicación de tratamiento citorreductor. Además, tanto la hemorragia previa como el uso de aspirina y anticoagulantes son factores de riesgo de hemorragia.

2.3.2. Factores de riesgo de transformación a MF y LA. Predicción de supervivencia

La evolución a MF forma parte de la historia natural de la TE (MF post-TE) y puede ocurrir en el 10-20% de los pacientes a largo plazo mientras que la transformación a leucemia aguda se restringe a un 2-5% de los pacientes. Se han desarrollado escalas pronósticas para incorporar la presencia de mutaciones en genes de alto riesgo (TP53, SF3B1, SRSF2 y U2AF1), que han demostrado predecir la SG y la supervivencia libre de MF o leucemia (MIPSS-ET). Además, un estudio multicéntrico que incluyó a 1607 pacientes mostró que una VAF de JAK2V617F >35%, o la presencia de mutaciones en CALR tipo 1/1-like o MPL eran predictores de progresión fibrótica. Por otro lado, la clasificación molecular de las NMP permite identificar ocho grupos genómicos con diferentes resultados en términos de supervivencia, trombosis y transformación (ver capítulo 1.5). Los pacientes que no consiguen alcanzar la RHC con HU, así como aquellos que cumplen los criterios de resistencia/intolerancia a HU tienen un mayor riesgo de progresión a MF. Las citopenias bajo HU se asocian a mayor riesgo de leucemia aguda y con frecuencia se producen en pacientes con mutaciones adversas como SRSF2.

Las escalas que incluyen factores de riesgo de progresión tienen el potencial de personalizar los objetivos del tratamiento por lo que podrían ser de utilidad en pacientes jóvenes o aquellos que no responden adecuadamente al tratamiento de primera línea.

2.4. TRATAMIENTO DE LA TE

2.4.1. Objetivos del tratamiento

Prevenir la aparición de complicaciones trombóticas y hemorrágicas.
Controlar los síntomas asociados a la enfermedad.
Minimizar el riesgo de transformación a LA o MF.
Manejar situaciones de riesgo, como el embarazo o la cirugía.

La decisión de tratamiento se tomará en función de la edad, presencia de sintomatología microvascular, FRCV, cifra de plaquetas y genotipo.

2.4.2. Elección del tratamiento ajustado al riesgo

La Tabla 2.3. muestra un enfoque general para seleccionar el tratamiento según la estratificación del riesgo trombótico siguiendo la escala IPSET-trombosis revisada.

Tabla 2.3. Propuesta de manejo de la TE basada en la estratiﬁcación de riesgo del IPSET-trombosis revisado
Categoría de riesgo
Muy bajo Edad ≤ 60 años, sin antecedentes de trombosis, JAK2V617F no mutado	Bajo Edad ≤ 60 años, sin antecedentes de trombosis, JAK2V617F mutado	Intermedio Edad > 60 años, sin antecedentes de trombosis, JAK2V617F no mutado	Alto > 60 años y JAK2V617F mutado o antecedentes de trombosis
Observación	AAS 100 mg/día	Citorreducción	Citorreducción + AAS
Considerar AAS si: – Riesgo cardiovascular alto/muy alto y/o – Mutaciones en TET2/DNMT3A		Considerar AAS si: – Riesgo cardiovascular alto/muy alto y/o – Mutaciones en TET2/DNMT3A	Anticoagulación en lugar de AAS si FA o trombosis venosa
Considerar citorreducción si: – Plaquetas > 1500×10⁹/l, – EVWA (FVW actividad: < 30%) - Sangrado - Síntomas microvasculares a pesar de AAS - Riesgo cardiovascular alto/muy alto y mutaciones TET2/DNMT3A		Objetivo: respuesta hematológica completa Plaquetas < 600x10⁹/L si se producen citopenias o toxicidad extrahematológica	Objetivo: respuesta hematológica completa
AAS: ácido acetil salicílico, EVWA: enfermedad de von Willebrand adquirida. FVW: factor de Von Willebrand. Para el cálculo del riesgo cardiovascular ver capítulo 6.1. FA: ﬁbrilación auricular. Respuesta hematológica completa: ausencia de síntomas y esplenomegalia, leucocitos < 10x10⁹/L y plaquetas < 400x10⁹/L.

Muy Bajo Riesgo: la observación cuidadosa parece ser una estrategia segura ya que la incidencia de trombosis es similar a la de la población general y la profilaxis primaria con AAS se asoció a un mayor riesgo de sangrado.
Bajo riesgo: la profilaxis primaria con dosis bajas de aspirina podría ser útil para reducir la trombosis venosa y la trombosis arterial, esta última en pacientes con FRCV.
Riesgo intermedio: se recomienda la citorreducción como el enfoque más pragmático. Hay que tener en cuenta que no existen estudios prospectivos que hayan comparado la observación frente a la citorreducción en este grupo de pacientes y que las tasas de trombosis reportadas en este subgrupo de pacientes son las correspondientes al tratamiento citorreductor. No está claro el beneficio de añadir dosis bajas de aspirina en este subgrupo, por lo que una aproximación práctica podría ser restringirlo a los pacientes con riesgo cardiovascular alto/muy alto y/o con mutaciones en TET2 y DNMT3A (asociadas a un riesgo incrementado de trombosis arterial).
Alto Riesgo: hay consenso en recomendar citorreducción en combinación con dosis bajas de aspirina y/o anticoagulación cuando esté indicado (en casos de fibrilación auricular, trombosis venosa, etc.). Salvo excepciones de muy alto riesgo, no suele recomendarse el tratamiento combinado antiagregante y anticoagulante (por el alto riesgo hemorrágico de la combinación).
En pacientes de riesgo muy bajo o bajo se recomienda la citorreducción si:

Trombocitosis extrema (plaquetas > 1500×10⁹/l).
Actividad de FVW < 30% (para prevenir hemorragias).
Mieloproliferación marcada (aumento de la leucocitosis y/o esplenomegalia progresiva).
Hemorragia grave.
Síntomas relacionados con la enfermedad refractarios al tratamiento antiagregante.

Un estudio reciente del grupo GEMFIN ha mostrado que los pacientes de riesgo alto, que no consiguen una RHC presentan una mayor probabilidad de trombosis (tanto arterial como venosa). Por ello, se recomienda conseguir la RHC en todos los pacientes de alto riesgo como objetivo de tratamiento. En el grupo de riesgo intermedio, la consecución de la RHC no se asoció a un menor riesgo de trombosis por lo que mantener las plaquetas <600x10⁹/L sería un objetivo razonable si se producen citopenias o toxicidad extra hematológica para controlar la cifra de plaquetas.

La no consecución de RHC se asoció a una peor supervivencia y mayor riesgo de transformación a MF por lo que se aconseja una evaluación cuidadosa de estos pacientes, especialmente desde el punto de vista molecular. En aquellos pacientes que no alcanzan la RHC, se aconseja considerar la posibilidad de inclusión en ensayo clínico o cambio de tratamiento teniendo en cuenta las características clínicas del paciente.

2.4.3. Pautas de tratamiento citorreductor en primera línea

En nuestro medio están disponibles cuatro fármacos citorreductores para el tratamiento de la TE: HU, interferón-alfa2a pegilado, busulfán y anagrelide, estando los tres primeros aprobados por la EMA en primera línea.

2.4.3.1 HU

Dependiendo del grado de urgencia en reducir la cifra de plaquetas, puede empezarse por 1g/ día y ajustar posteriormente la dosis según la respuesta obtenida o bien comenzar por 500 mg/día y aumentar progresivamente la dosis hasta normalizar la cifra de plaquetas. Realizar controles cada 4-6 semanas hasta establecer la dosis necesaria para controlar los síntomas y normalizar las plaquetas. Posteriormente, controles cada 3-6 meses.

2.4.3.2. Interferón-alfa2a pegilado

Es el tratamiento de elección en pacientes jóvenes, no sólo por carecer de efectos teratogénicos o leucemógenos, sino por la alta tasa de respuestas hematológicas duraderas, e incluso moleculares (tanto en pacientes JAK2 como CALR mutados). Por ello, se considera un fármaco con potencial efecto modificador de la historia natural de la enfermedad. Está contraindicado en pacientes con antecedentes de enfermedad autoinmune o enfermedades psiquiátricas graves (depresión mayor, trastorno bipolar, esquizofrenia). La dosis inicial es 90 Mcg/semana, que se ajustará posteriormente, hasta lograr la RHC (135 Mcg/semana, 180 Mcg/semana). Al inicio del tratamiento realizar controles cada 4-6 semanas hasta establecer la dosis de mantenimiento. Administrar preferiblemente por la noche para minimizar la sintomatología pseudogripal y añadir paracetamol los primeros dos días si es necesario. En pacientes resistentes a tratamientos previos solapar el interferón con otros citorreductores para evitar el desarrollo de trombocitosis extrema. La RHC suele alcanzarse tras 6-12 meses por lo que se aconseja mantener el tratamiento con interferón al menos durante un año. Una vez alcanzada la RHC es posible la reducción de dosis (90 mcg/10 días, 90 mcg/15 días, etc.).

2.4.3.3. Anagrelida

Aprobado para pacientes de riesgo intermedio o alto resistentes o intolerantes a un citorreductor previo. Dosis inicial 0,5 mg/12 horas con posterior ajuste de dosis. Controles cada 4-6 semanas hasta establecer la dosis de mantenimiento. Para ello se irá aumentando la dosis en incrementos de 0,5 mg/día. Es muy importante evitar la ingesta de café y/o bebidas que contengan cafeína o teína ya que potencian los efectos adversos, los más frecuentes son la cefalea y las palpitaciones. El uso de anagrelida está contraindicado en los pacientes con arritmia o insuficiencia cardíaca, así como en mujeres embarazadas. Se ha descrito la aparición de trombosis asociada a trombocitosis extrema tras la suspensión abrupta del anagrelide por lo que se aconseja una pauta de desescalada progresiva con asociación de otro citorreductor para su suspensión.

2.4.3.4. Busulfán

Tratamiento de segunda línea en pacientes ancianos que han desarrollado una úlcera maleolar por HU. La dosis inicial es de 2 mg/día (comprimidos 2 mg). Se realizarán controles cada 6-8 semanas y se suspenderá cuando se normalice el hemograma o si la cifra de plaquetas es <150x10⁹/L o leucocitos < 4x109/L. Posteriormente controles cada 3-4 meses y reiniciar cuando la cifra de plaquetas sea > 600×10⁹/L.

Requiere una monitorización estrecha por el riesgo de aplasia. Elevado potencial leucemógeno. Se aconseja realizar NGS para descartar alteraciones en genes de cromatina/splicing.

2.4.4. Criterios de resistencia/intolerancia a la HU

Los pacientes que cumplan cualquiera de los siguientes criterios son candidatos a tratamiento de segunda línea. Dado que la resistencia a la HU se ha asociado a una supervivencia acortada y un mayor riesgo de transformación a MF y/o leucemia aguda, es importante hacer una reevaluación de la enfermedad teniendo en cuenta las características del paciente (edad, comorbilidades, factores de riesgo).

Plaquetas > 600 x 109/L a pesar de 2 g/día de HU durante 3 meses o a la máxima dosis tolerada.
Plaquetas > 400 x 109/L y leucocitos < 2,5 x 109/L a cualquier dosis de HU.
Plaquetas > 400 x 109/L y Hb < 100 g/L a cualquier dosis de HU.
Úlceras cutáneas u otra toxicidad mucocutánea inaceptable.
Fiebre relacionada con la HU.

2.4.5. Tratamiento de segunda línea

En pacientes con resistencia/intolerancia a la HU se recomienda el uso de anagrelida o interferón-alfa2a pegilado. No hay comparaciones directas entre estos fármacos. Se escogerá entre ambos en función de la edad y las características del paciente. Se recomienda el uso de interferón-alfa2a pegilado en pacientes jóvenes y en la TE con mutación en CALR. En los restantes pacientes en los que no existan contraindicaciones (por ej arritmias o insuficiencia cardiaca), anagrelida es una opción apropiada.

En pacientes tratados con interferón-alfa2a pegilado en primera línea se aconseja HU o anagrelida.

En pacientes que han recibido anagrelida en primera línea se aconseja HU o interferón-alfa2a pegilado.

El busulfán debe restringirse a pacientes de edad avanzada con úlceras cutáneas por HU. De forma general, es prudente evitarlo en pacientes con citopenias bajo HU o con mutaciones clonales driver asociadas a transformación leucémica.

Resultados recientes de ensayos clínicos han comunicado respuestas clínicas y moleculares sustanciales con bomedemstat (un inhibidor de LSD1 que bloquea la diferenciación del progenitor megacariocítico-eritroide) y ropeginterferon-alfa2b en pacientes resistentes e intolerantes a HU. Están actualmente en marcha ensayos Fase III con ambos fármacos.

2.4.6. Consideraciones en función del genotipo

2.4.6.1. Pacientes con mutación en CALR

Los pacientes con TE CALR-mutada tienen unas características singulares que los diferencian claramente de la TE JAK2V617F-positiva: recuentos plaquetarios más elevados (mayor frecuencia de trombocitosis > 1.000×10⁹/L), leucocitos normales, cifra de Hb más baja y mayor frecuencia de anemización al instaurar tratamiento citorreductor. Además, los pacientes CALR mutados tienen mayor riesgo de transformación a MF, especialmente la mutación CALR de tipo 1. Globalmente se ha descrito una menor eficacia de los tratamientos citorreductores convencionales. Así, los pacientes CALR mutados, en comparación con otros genotipos, requieren dosis más altas y más tiempo para lograr el control plaquetario, presentan tasas más bajas de RHC y, una menor duración de ésta, así como, una mayor frecuencia de resistencia/intolerancia a la HU (especialmente citopenias y úlceras cutáneas). Los estudios que evaluaron los agentes citorreductores en pacientes con este genotipo mostraron una eficacia similar para la HU y la anagrelida (RHC entre 36-56%). Por ello, en pacientes sin historia de trombosis que requieren dosis altas de HU y/o anagrelida para controlar la cifra de plaquetas, mantenerlas < 600x10⁹/L sería un objetivo razonable. En pequeñas series de pacientes se ha descrito una mayor eficacia del interferón-alfa2a pegilado (hasta un 77% de RHC) por lo que se aconseja utilizarlo como primera línea en pacientes jóvenes y como segunda línea en pacientes con resistencia/intolerancia a la HU. Basándonos en la propuesta de recomendaciones de consenso de la ELN para este subgrupo, una aproximación razonable se muestra en el tabla 2.4.

Tabla 2.4. Recomendaciones sobre el manejo de la TE CALR-mutada según las características clínicas (adaptada de la propuesta de consenso de la ELN)
	Características clínicas
	Historia de trombosis	Edad > 60 años, historia de sangrado, plaquetas > 1500×10⁹/L, o EVWA	Edad < 60 años, sin factores de riesgo
	Historia de trombosis		Sintomático	Asintomático
AAS	Sí*	No	Preferida sobre la citorreducción si plaquetas <1000x10⁹/L	No
Citorreducción	Sí	Sí	Preferida sobre el AAS si plaquetas >1000×10⁹/L	No
Modalidad	HU, ANA, o IFN	HU o ANA	IFN	–
Objetivo	Se recomienda la normalización del recuento de plaquetas. Sin embargo, si este enfoque provoca toxicidad, podría ser apropiado una intensidad de tratamiento más baja, especialmente en pacientes sin trombosis previa o antecedentes de hemorragia.
AAS: ácido acetil salicílico. HU: hidroxiurea. ANA: anagrelida. IFN: interferón-alfa2a pegilado. *Anticoagulación si trombosis venosa.

2.4.6.2. Pacientes con mutación en MPL

Debido a su escasa prevalencia, no existen datos robustos sobre el riesgo de trombosis o progresión en este subgrupo de pacientes. Es el genotipo de TE con mayor edad al diagnóstico lo cual podría tener influencia en algunas asociaciones descritas como mayor frecuencia de mutaciones clonales driver, así como mayor riesgo de trombosis y progresión. Basándonos en las semejanzas fisiopatológicas y clínicas con los enfermos de TE CALR-mutados (activación del receptor MPL, cifra de plaquetas más alta, marcada proliferación de megacariocitos, escasa respuesta a los citorreductores y mayor frecuencia de resistencia/intolerancia a la HU), se aconseja una aproximación semejante a la de los pacientes CALR-mutados (tabla 2.4.). De momento, no existe un consenso o recomendaciones de expertos específicas para este subgrupo de pacientes.

2.4.6.3. Pacientes con mutaciones de riesgo alto

Se incluyen pacientes con mutaciones o disrupciones en TP53 y deleciones de 5q detectados por NGS o citogenética (frecuencia del 2% al diagnóstico de la TE y del 6% en los resistentes a HU), así como pacientes con mutaciones en genes relacionados con la cromatina/splicing (EZH2, IDH1, IDH2, ASXL1, PHF6, CUX1, ZRSR2, SRSF2, U2AF1, KRAS, NRAS, GNAS, CBL, RUNX1, STAG2, BCOR) que tienen una frecuencia global del 8% en la TE (ver capítulo 1.5). Dichas alteraciones se asocian a menor supervivencia y mayor riesgo de progresión a MF y leucemia aguda. Se recomienda seguimiento clínico y molecular estrecho. Este grupo de pacientes constituye una necesidad médica no cubierta en la que se requiere el desarrollo de nuevos fármacos.

2.4.6.4. Pacientes triple negativos

La tecnología de NGS permitirá reclasificar estos pacientes:

TE con mutaciones en JAK2 o MPL no detectadas por técnicas convencionales: se tratarán como los pacientes con mutación en JAK2 y MPL según corresponda.
TE con mutaciones de alto riesgo (ver apartado anterior).
TE con otras mutaciones clonales driver: fundamentalmente TET2 y DNMT3A (asociadas a un riesgo incrementado de trombosis arterial). Valorar AAS en pacientes jóvenes y citorreducción si riesgo cardiovascular alto/muy alto. Se aconseja la citorreducción si edad > 60 años.
TE sin mutaciones conocidas: estos pacientes tienen un riesgo bajo de trombosis y de transformación, así como supervivencia prolongada por lo que a falta de estudios específicos, parece prudente restringir la citorreducción a pacientes con historia de trombosis independientemente de la edad. Tampoco hay datos que apoyen el uso de AAS en este grupo de pacientes.

2.4.6.5. Pacientes doble positivos

Con la incorporación de las técnicas de NGS se está asistiendo a un incremento en la identificación de pacientes dobles positivos (JAK2V617F+/CALR+, JAK2V617F+/MPL+, CALR+/MPL+). Se desconoce la prevalencia exacta de dicha situación si bien en el RETE está documentado que afecta en torno al 0,4% de los pacientes. Ante la ausencia de estudios que permitan establecer si estos pacientes tienen un pronóstico diferente se recomienda tratar los casos dobles positivos de acuerdo al genotipo de la mutación driver dominante (mayor VAF).

2.4.7. Otras consideraciones

Control de los factores de riesgo vascular: ver capítulo 6.1.
Antiagregación: AAS a dosis bajas (100 mg/día):
- En general, no se debe emplear cuando la cifra de plaquetas es mayor de 1.000 x10⁹/L o la actividad de FVW < 30% y debe usarse con precaución en combinación con anagrelida (por el aumento del riesgo de sangrado). Se recomienda su uso en: - Profilaxis primaria: * Pacientes JAK2V617F mutados (independientemente de la edad); y, * Pacientes con riesgo cardiovascular alto/muy alto independientemente del genotipo (tabla 2.3.). - Profilaxis secundaria: en todos los pacientes tras un evento oclusivo vascular arterial, generalmente asociado a la citorreducción.
- No se recomienda la dosificación cada 12 horas salvo en casos seleccionados (persistencia de síntomas microvasculares bajo citorreducción, resistencia a AAS en pacientes con historia de trombosis arterial).
Anticoagulación: ver capítulo 6.2.

2.5 BIBLIOGRAFÍA

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